Rôle des chaperonnes dans la maturation et la régulation du récepteur des androgènes – ARCHAP

Les androgènes comme la testostérone et la dihydrotestostérone sont les moteurs du développement et du maintien du phénotype male. Ils jouent aussi un rôle dans la régulation de la masse musculaire et de l'homéostasie osseuse chez les deux sexes. Ces actions sont régulées par le récepteur des androgènes (AR), un facteur de transcription de la famille des récepteurs nucléaires. Des dérégulations de AR sont impliquées dans de nombreuses maladies. En particulier, le développement tumoral du cancer de la prostate et de certains cancers du sein dépend du récepteur des androgènes et la présence de variants de AR a été liée aux mécanismes de résistance aux thérapies existantes.

AR est composé d'un domaine N-terminal désordonné, un domaine central liant l'ADN et un domaine C-terminal d'interaction avec le ligand (LBD). L'interaction avec les androgènes provoque la dissociation de AR du complexe formé avec les protéines chaperonnes, sa dimérisation, sa translocation vers le noyau où il interagit avec l'ADN et d'autres cofacteurs pour réguler l'expression des gènes.

Avant d'interagir avec son ligand hormonal, AR suit un processus de maturation peu compris, piloté par les chaperonnes Hsp70 et Hsp90. Les chaperones sont des éléments clé dans la régulation de AR. Non seulement elles permettent d'assurer le repliement correct du récepteur mais elle empêchent également la dégradation par le protéasome et maintiennent une réserve de AR inactif, prêt pour l'activation par les hormones. Les chaperones jouent un role dans le repliement et l'activation du LBD mais aussi dans la régulation de la région N-terminale intrinsèquement désordonnée.

Le projet ARCHAP propose de décortiquer les bases structurales de la maturation de AR et de sa régulation par les chaperonnes. D'une part, nous nous focaliserons sur les interactions de Hsp70 avec la région N-terminale désordonnée. D'autre part, nous analyserons la maturation du LBD par Hsp90. Nous utiliserons une approche structurale intégrative en combinant spectroscopie et imagerie:
- imagerie par fluorescence permettant de sonder les interactions directement dans la cellule (notamment par FLIM-FRET et FCS)
- spectroscopie de résonance magnétique nucléaire, SAXS et autres méthodes biophysiques pour caractériser les régions désordonnées et les interactions transitoires
- cryo-microscopie électronique pour l'étude de complexes dynamiques.