Ligands fluorescents: pour la conception rationnelle de ligands ciblant les ions cuivre dans le cadre de la maladie d’Alzheimer – Copperation

Le projet Copperation couvre l’ensemble de la chaîne de développement, depuis la synthèse organique des ligands jusqu’à la caractérisation des complexes métalliques, en passant par l’étude de leur capacité à inhiber la production d’espèces réactives de l’oxygène. Il s’est articulé autour de quatre tâches expérimentales principales:

(1) Conception et synthèse des ligands sélectifs du cuivre (Cu(I))

(2) Caractérisation des complexes de coordination avec les ions Zn(II), Cu(I) et Cu(II)

(3) Etude de la capacité des ligands à retirer le Cu(I) du complexe Cu(Aβ) et étude des conditions de redistribution du Cu(I) à des partenaires biologiques.

(4) Etude de la capacité des ligands à arrêter la production d’espèce réactives de l’oxygène générées par le complexe Cu(Aβ) en présence de Zn(II).

Le projet Copperation a permis d’établir une preuve de concept démontrant l’efficacité d’un ligand sélectif du Cu(I) pour inhiber la production d’espèces réactives de l’oxygène générées par le complexe Cu(Aβ), impliqué dans la maladie d’Alzheimer. Ces ligands conçus rationnellement conservent leur efficacité même en présence de concentrations physiologiques d’ions Zn, qui constituent pourtant un compétiteur naturel susceptible de rendre inefficaces de nombreux chélateurs. Ces résultats marquent une avancée significative vers le développement de chélateurs sélectifs destinés à une stratégie de thérapie par chélation dans la maladie d'Alzheimer.

Le projet Copperation a également permis d’explorer d’autres architectures moléculaires pour la coordination de l’ion Cu(I), notamment des motifs peptidiques.

Une fois cette preuve de concept établie dans des tubes à essais, il est nécessaire d’étendre ces investigations à des systèmes biologiques plus pertinents, notamment par des expérimentations sur des lignées cellulaires (in cellulo). Ces tests permettront d'évaluer la capacité des ligands à restaurer la survie de cellules exposées à la toxicité de Cu(Aβ), une étape qui n'a pas encore été réalisée, mais qui s'avère cruciale pour la poursuite du développement des chélateurs. Cette démarche implique l'identification d'un laboratoire partenaire qui serait en mesure de fournir les compétences et les infrastructures requises.

De plus, des efforts supplémentaires en synthèse devront être fournis afin de permettre le couplage efficace des ligands très prometteurs obtenus jusqu’à présent avec une entité fluorescente. Plusieurs verrous ont d’ores et déjà pu être levés grâce au projet Copperation.