Fonctionnalisations sélectives à distance d'aldéhydes conjugués – RemotAld

La méthodologie utilisée consiste à générer de manière douce et contrôlée des radicaux oxygénés, azotés, soufrés ou carbonés grâce à l'utilisation de la catalyse photoredox. Ces radicaux s'additionnent ensuite de manière sélective sur la position gamma de diénolates tels que des diénols d'éther silylés, pour former les produits souhaités. Une approche en chimie de flux est également envisagée afin d'optimiser ces transformations photochimiques et d'en effectuer la montée en échelle.

Comme prévu initialement dans le projet, nous avons tout d’abord commencé à travailler sur la formation de liaison C-O. L’approche envisagée nécessite de générer des radicaux centrés sur l’oxygène, notamment des radicaux alcoxy RO·. Afin de mettre au point cette réaction sur des composés carbonylés alpha,beta-insaturés, nous avons tout d’abord travaillé sur des substrats plus simples, à savoir des composés carbonylés. Nous avons ainsi pu montrer que si ces composés carbonylés sont activés sous forme d’éther d’énols silylés, nous pouvions effectuer l’alcoxylation en position alpha avec de très bons rendements grâce à l’utilisation de sels de pyridiniums comme sources de radicaux RO· (travail publié récemment dans Org. Lett.).
Nous avons ensuite généralisé cette étude en essayant de l’appliquer à la synthèse de composés gamma-alcoxylés. Pour cela, nous avons synthétisé toute une gamme d’éthers de diénols silylés et en adaptant très légèrement les conditions opératoires, notamment au niveau du choix du photocatalyseur, nous sommes parvenus à fonctionnaliser à distance nos substrats, avec une sélectivité parfaite pour le composé gamma par rapport au composé alpha, en cohérence avec notre hypothèse de travail de départ.
Cette réaction a également pu être généralisée aux radicaux centrés sur l’azote. Parmi les sources testées, les sels de N-amino pyridiniums se sont également révélés les plus efficaces pour cette transformation, et on peut également noter une sélectivité totale pour la position gamma.
Enfin, nous avons également cherché à généraliser la réaction avec des radicaux carbonés. Là encore, après modification des conditions opérationnelles (le solvent et la base ont été modifiés), un grand nombre d’énals gamma-alkylés ont pu être isolés avec de bons rendements. Nous nous sommes plus particulièrement arrêtés sur l’introduction de groupes perfluorés (CF3, C4F9, CF2H, CF2CO2Et), ce qui constitue une synthèse complètement inédite dans ce domaine d’intérêt. Tous ces résultats seront publiés dans les mois qui viennent (deux manuscrits sont en préparation), et correspondent à peu de choses près avec le plan initial du projet, notamment au niveau du WP1.

Pour la seconde partie du projet, il nous reste encore à adapter les réactions en chimie en flux, à généraliser la méthodologie pour l’introduction de groupes soufrés, et à s’attaquer à la version énantiosélective, correspondant au WP2 du projet.

C. Banoun, F. Bourdreux, E. Magnier, G. Dagousset, Org. Lett. 2021, 23, 8926

Contrairement à la plupart des méthodologies de synthèse organique, la fonctionnalisation à distance permet qu’une réaction ait lieu sélectivement sur une position plus éloignée et moins réactive de la molécule. Ce concept est très puissant, car il peut virtuellement apporter une solution à n'importe quel défi synthétique de la chimie organique. Cependant, la principale difficulté réside dans le fait de pouvoir faire la distinction entre tous les potentiels sites réactifs du substrat. Plus particulièrement, les énals (ou aldéhydes alpha,béta-insaturés) énolisables offrent la possibilité d'une fonctionnalisation à distance, en position gamma. L'objectif de ce projet et d'apporter une solution aux deux difficultés majeures rencontrés dans ce domaine: 1) le problème de sélectivité alpha/gamma: pour cela, nous proposons une approche radicalaire grâce à la catalyse photoredox 2) le problème de stéréosélectivité: nous envisagerons ici une multicatalyse duale photoredox/aminocatalyse.