Dynamique de la morphologie corticale chez l’enfant – SulcalGRIDS

SulcalGRIDS est divisé en deux tâches spécifiques. Dans l'axe#1, l'objectif sera de déduire l'organisation spatio-temporelle des plis corticaux au cours du développement typique du cerveau, chez les fœtus et les jeunes enfants. Dans l'axe#2, nous testerons des hypothèses concernant les processus biologiquement plausibles pouvant être à l'origine des relations entre cette organisation géométrique et la connectivité axonale sous-jacente.

-Le premier résultat majeur de SulcalGRIDS est l'ensemble unique de données d'IRM fœtale résultant d'un effort collaboratif soutenu entre l'INT et l'AP-HM (Pr. M.Milh et Pr. N. Girard). Plus précisément, nous avons construit l'exceptionnelle base de données d'IRM fœtale comprenant les IRM anatomiques et de diffusion de plus de 1000 fœtus acquises à l'hôpital de la Timone entre 2008 et 2021 dans le cadre de la routine clinique, après accord du comité d'éthique d'Aix-Marseille Université (2022-04-14-003), de la CNIL (2209585) et du service de gestion des données de l'AP-HM (PADS21-170). A partir de cette large base de données, nous avons identifié 381 IRM fœtales sans anomalie visible qui serviront de contrôles, et 149 fœtus présentant une anomalie du corps calleux. Nous avons déjà commencé l'enregistrement de l'évaluation comportementale des fœtus témoins dans le cadre du projet MultinormFet (PHRC-I, PI : Pr. N. Girard, clinicaltrials.gov/study/NCT06081036). Nous suivrons la même approche pour l'évaluation des enfants atteints d'ACC.

-La première étude basée sur cet ensemble de données a été soumise pour publication. Nous avons mis en œuvre la première étude neurodéveloppementale ciblant la trajectoire corticale de sujets périnataux au développement typique, en combinant des IRM de participants fœtaux et postnataux. Nous avons effectué une analyse de modélisation normative sur un échantillon de 607 sujets, âgés de 24 à 45 semaines après la conception, afin d'observer les changements qui surviennent lorsque les participants franchissent la barrière de la naissance. Nous avons observé que les trajectoires de la surface globale et de plusieurs caractéristiques volumétriques, y compris la matière grise totale, la matière blanche, le tronc cérébral, le cervelet et les hippocampes, suivent des modèles distincts mais continus au cours de cette transition. L'étude actuelle démontre la présence de modèles neurodéveloppementaux uniques pour plusieurs caractéristiques structurelles au cours de la période périnatale et confirme que toutes les caractéristiques ne sont pas affectées de la même manière lorsqu'elles franchissent la barrière de la naissance.

-En parallèle, la thèse de Maxime Dieudonné a permis des avancées décisives dans l'estimation de la profondeur des sillons corticaux. Les interactions entre les mécanismes biologiques qui sous-tendent la morphogenèse du cerveau restent largement inconnus. La profondeur des sillons est utilisée dans un nombre croissant de publications fondamentales, méthodologiques et cliniques. L'influence potentielle de la taille globale du cerveau sur l'estimation de la profondeur sulculaire obtenue à chaque sommet de la surface corticale n'a été prise en compte dans aucune de ces méthodes. Dans le présent travail, nous contribuons à ce domaine de recherche en fournissant la première caractérisation quantitative de l'influence de la taille du cerveau sur les estimations de la profondeur sulcale.

1 - Une collaboration internationale nous permettant de mener des études multicentriques à grande échelle sur l'IRM fœtale acquise en milieu clinique. Nous avons soumis une proposition à l'appel ERA-NET NEURON pour des projets de recherche transnationaux conjoints sur les troubles du développement neurologique. Le titre est "Multi-centric study of Fetal Abnormal Cortical Trajectory with standardized and privacy-preserving method on fetal MRI".

2-Le projet PHRC multinormfet (PI:N.Girard) a été financé en 2023. L'objectif principal de ce projet est de calculer et de mettre à disposition de la communauté des courbes normatives de l'évolution des volumes des tissus cérébraux dérivées de plus de 500 IRM fœtales acquises dans le cadre d'une routine clinique sur 7 scanners IRM différents, répartis dans 4 centres hospitaliers universitaires. Pour garantir que nos courbes normatives sont représentatives du développement normal, nous allons : 1) Inclure un grand nombre de patients provenant de plusieurs centres, garantissant ainsi une bonne robustesse statistique et prenant en compte les biais potentiels liés aux conditions d'acquisition. 2) Inclure uniquement des images de fœtus présentant un développement postnatal normal. Pour ce faire, nous proposons de n'inclure que les IRM de fœtus acquises avant 2019 dont les bébés sont maintenant âgés de 3 ans ou plus, et de rappeler les parents pour obtenir une évaluation du développement à 3 ans. Nous avons mis en place des équipes multidisciplinaires dans chacun des 4 centres partenaires, réunissant toutes les compétences médicales nécessaires, à savoir des radiologues, des neuropédiatres et des obstétriciens. Ces courbes, représentatives du développement normal du cerveau, permettront à terme de développer des outils d'aide au diagnostic des fœtus scannés, en caractérisant quantitativement la normalité des mesures volumétriques.

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SulcalGRIDS propose un nouveau modèle de la morphogenèse corticale permettant d’expliquer comment la complexité de la forme du cortex cérébral humain émerge au cours du développement. Un tel modèle permettrait de mettre au point de nouveaux biomarqueurs du développement atypique précoce et de mieux comprendre la physiopathologie des troubles neurodéveloppementaux.
Nous nous appuierons sur nos travaux récents sur des points corticaux spécifiques, les « sulcal pits », qui correspondent à des singularités d'où émergent les sillons pendant les phases de maturation corticale in utero et post-natale précoce. Nous avons développé un algorithme qui permet d'extraire les sulcal pits et de fournir des informations fines sur leur localisation et sur la dynamique de leur émergence. S'appuyant sur ces avancées, SulcalGRIDS introduit un nouveau modèle spatio-temporel du développement cortical permettant de caractériser précisément la dynamique d’apparition des plis du cortex. SulcalGRIDS est divisé en deux tâches spécifiques.
-Tâche 1: L'objectif sera d'inférer l'organisation spatio-temporelle des sulcal pits pendant le développement normal du cerveau, chez le fœtus et les jeunes enfants.
-Tâche 2: Nous postulerons des règles biologiquement plausibles régissant la géométrie du modèle et les relations entre cette géométrie et la connectivité des faisceaux de fibres axonales sous-jacentes. Nous testerons ces hypothèses en utilisant des pathologies neurodéveloppementales connues pour affecter à la fois la forme du cortex humain et les faisceaux de fibres axonales sous-jacentes pendant la maturation prénatale ou post-natale précoce : l’Agénésie du Corps Calleux (ACC) et les Troubles du Spectre Autistique (TSA) chez les enfants.

Pour mener à bien son projet interdisciplinaire, G Auzias bénéficiera du support de deux équipes de recherche de l'Institut de Neurosciences de la Timone. SCALP (C Deruelle) est une équipe de neurosciences avec une longue expérience dans les troubles neurodéveloppementaux. MeCA (O Coulon) est une équipe d'anatomie computationnelle avec une solide expérience dans les méthodes de morphométrie corticale, y compris pour les fœtus (J Lefèvre). Les deux équipes ont un partenariat solide avec l'Unité de neuroradiologie du CHU Timone (N Girard) où tous les protocoles cliniques d’IRM sont uniformisés, y compris les fœtus atteints d'ACC suivis après la naissance par le Pr. M. Milh. Ce projet bénéficiera des outils de traitement d'images dédiés développés par le Pr. F Rousseau. SulcalGRIDS aura accès au Neurocomputing Center de l’INT, avec un cluster de calcul (548 cœurs, 170To de stockage) et deux ingénieurs spécialisés en neuroimagerie.

Ce projet vise à rassembler la recherche en neurosciences et l'analyse des données, et G. Auzias a l’expérience pour coordonner un tel effort interdisciplinaire. Il s'agit d'une opération scientifique stratégique dans l'émergence d'un site majeur de recherche en imagerie biomédicale sur le site de la Timone (Fac. de médecine et de CHU, IRM à haut champ clinique et préclinique, primatologie).
Il est également opportun car (i) la structuration des données de neuroimagerie est une priorité pour l'INT et sera soutenue par un nouvel ingénieur de recherche dédié à cette tâche ; (ii) la collaboration avec l'unité de radiologie clinique (Pr. N Girard) est maintenant mûre pour organiser une collecte systématique de données d'IRM pathologiques ; (iii) plusieurs équipes internationales ont exprimé leur intérêt pour nos méthodes innovantes de morphométrie sulcale (par exemple, le consortium ENIGMA).
En dévoilant les règles régissant le plissement du cortex humain, SulcalGRIDS est un projet de science fondamentale qui s'attaque à une des grandes questions de neurosciences. Il est crucial pour élucider l'organisation fonctionnelle des réseaux cérébraux et mieux caractériser le développement cérébral atypique précoce associé à de nombreuses pathologies du développement et en particulier l'autisme.