CE44 - Biochimie du Vivant

Développement d’aptamères ARN inhibiteurs par criblage à ultrahaut-débit pour combattre les résistances aux antibiotiques. – DIRA

Résumé de soumission

L'augmentation de la résistance aux antibiotiques est en train de devenir une menace sérieuse pour la santé publique au niveau mondial, mais le nombre d'antibiotiques nouvellement développés reste faible. Une façon de résoudre ce problème consiste à cibler les protéines de résistance pour rétablir l'efficacité des antibiotiques. Les ß-lactames sont la classe d'antibiotiques la plus performante, mais ils sont également vulnérables à l'inactivation par une classe croissante de ß-lactamases. Pendant longtemps, les ß-lactamases médicalement pertinentes ne comprenaient que les ß-lactamases à sérine (SBL) pour lesquelles plusieurs inhibiteurs ont maintenant été développés. Cependant, plus récemment, les métallo-ß-lactamases (MBL) sont apparues comme une nouvelle menace contre laquelle aucun inhibiteur n'a encore été développé. Cependant, leur importance croissante dans l'échec des traitements incite fortement à les cibler. Ici, nous proposons de développer des aptamères inhibiteurs résistants aux RNases et ciblant les deux types de ß-lactamases en utilisant une stratégie innovante combinant l’utilisation de la sélection in vitro (SELEX) en association avec le criblage à ultrahaut débit assisté par microfluidique et le séquençage haut débit (NGS). En effet, alors que SELEX permettra d’enrichir les aptamères de très grandes banques en séquences présentant le potentiel de liaison de la protéine cible, le criblage microfluidique permettra d’affiner cette présélection en recherchant les aptamères capables d’inhiber l’activité enzymatique. Enfin, l’utilisation du NGS et de la bioinformatique permettra d’analyser l’ensemble du processus en une fois pour identifier rapidement les séquences les plus prometteuses. La plupart des éléments clés de ce pipeline ont déjà été validés lors d'expériences préliminaires, ce qui permettra à la majorité du projet de se concentrer sur le développement de nouveaux aptamères capables de cibler et d'inhiber trois enzymes extracellulaires d'intérêt médical: la métallo-ß-lactamase NDM-1 de Klebsiella pneumoniae et les ß-lactamases à sérine BlaZ et la protéase Aureolysin, toutes deux provenant de Staphylococcus aureus.
À la fin de ce projet, nous aurons non seulement validé cette nouvelle technologie grâce au développement effectif d’aptamères efficaces, mais nous aurons également mis au point de nouveaux prototypes de médicaments qui pourraient ensuite être optimisés et entrer dans l’arsenal nécessaire à la lutte contre les infections bactériennes; anticipées comme étant une menace majeure surpassant les autres maladies des décennies à venir. En outre, le spectre d'applications potentielles du pipeline DIRA affiné et utilisé ici sera beaucoup plus large que la découverte d'antibiotiques, comme discuté dans cette proposition de projet.

Coordinateur du projet

Monsieur Michael RYCKELYNCK (Architecture et Réactivité de l'ARN (UPR 9002))

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

ARN Architecture et Réactivité de l'ARN (UPR 9002)
Technische Universität Darmstadt / Synthetic Genetic Circuits

Aide de l'ANR 242 913 euros
Début et durée du projet scientifique : février 2020 - 36 Mois

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