Vers des sondes et inhibiteurs conçus pour interagir avec hsTY : une voie vers la suppression de la mélanogénèse in vivo – EPIDERMIS

La tyrosinase humaine (hsTY) est une métalloenzyme impliquée dans la synthèse des principaux pigments de la peau, les mélanines, et en particulier dans les deux étapes clé de cette biosynthèse : les oxydations successives de la L-tyrosine et de la L-DOPA. Une production anarchique de mélanines est associée à plusieurs pathologies, notamment à divers types d’hyperpigmentations, ainsi qu’à l’émergence d’une résistance du mélanome aux thérapies anticancéreuses. L’inhibition de la tyrosinase est une stratégie bien établie pour contrôler la production de mélanine in vivo, mais la grande majorité des inhibiteurs décrits ont été conçus d’après des modèles non pertinents, comme la tyrosinase de champignon, disponible facilement dans le commerce mais qui ne présente que peu d’homologie avec hsTY, et dont l’interaction avec inhibiteurs et substrats a été décrite comme très différente. Ainsi, les agents dépigmentant largement utilisés dans le monde, comme l’acide kojique, ont presque tous montré une activité très faible sur hsTY, et sont par conséquent utilisés à de grandes concentrations en dermocosmétique chez l’Homme, menant à des effets secondaires nocifs voire cancérigènes. Tirant parti des récentes avancées réalisées dans la connaissance de la structure de hsTY ainsi que sur les nouveaux protocoles de production à plus large échelle, nous nous appuierons sur le squelette aurone, qui a déjà démontré un potentiel contre hsTY (un dérivé d’aurone figure parmi les inhibiteurs décrits les plus actifs), pour concevoir de manière rationnelle de nouveaux agents sélectifs, actifs dans un contexte cellulaire et en tests précliniques, en nous affranchissant complètement des tests sur systèmes non-humains. En outre, le squelette aurone ayant déjà été utilisé pour le développement de sondes fluorogéniques de biomolécules dans le cadre de travaux préliminaires, l’utilisation d’analogues appropriés permettra une détection spécifique de hsTY en milieu biologique se basant sur une stratégie de « turn-on » au contact de la cible. Cette détection sera basée sur la structure spécifique de la protéine humaine, et non sur son activité catalytique, comme c’est le cas de la totalité des sondes de tyrosinase développées à ce jour, ce qui soulève des problèmes d’interférence, notamment avec les ROS (« Reactive Oxygen Species ») et avec des enzymes à activité très proches (par exemple la tyrosine hydroxylase). Ainsi, ces biocapteurs innovants conduiront potentiellement à des outils d'analyse plus fiables en milieu humain, notamment pour la détection spécifique de hsTY dans des contextes de mélanome et de maladie de Parkinson.