CE39 - Sécurité Globale, Cybersécurité

Bioscavengers pseudo-catalytiques des composés organophosphorés neurotoxiques – PseudoScav

Résumé de soumission

Les intoxications par les composés neurotoxiques organophosphorés (NOP) demeurent une menace terroriste sérieuse toujours d’actualité. Leur toxicité résulte de l'inhibition irréversible de l'acétylcholinestérase (AChE) qui régule la transmission cholinergique dans le système nerveux central (SNC) et périphérique. Le traitement actuel qui consiste à injecter un réactivateur de l’AChE, un anti convulsant (diazepam) et un antagoniste des récepteurs muscariniques (atropine), présente de fortes limitations de protection. Une autre stratégie de protection consiste en une injection exogène d’une enzyme capable de neutraliser les OP avant qu’ils n’atteignent leur cible. Les bioépurateurs catalytiques exogènes développés jusqu’à présent ne peuvent pas neutraliser tous les OP. La butyrylcholinestérase (BChE) est une enzyme endogène circulante, structurellement proche de l’AChE, capable de réagir avec tous les OP, c’est le bioépurateur le plus étudié et le plus développé à ce jour. Des versions recombinantes de la BChE humaine ou extraite de plasma humain ont été développés. Cependant, ce bioépurateur, s’il réagit rapidement avec tous les OP, est stœchiométrique, il est donc nécessaire d’en administrer une grande quantité (200 mg/personne) afin d’assurer une bonne protection. L’utilisation stœchiométrique de BChE qui engendre des couts prohibitifs, représente un verrou technologique et scientifique d’ampleur, limitant le développement d’un traitement thérapeutique à grande échelle. L’hypothèse sous-jacent ce travail est de redonner une activité catalytique à cette enzyme stœchiométrique en co-administrant un réactivateur de BChE afin de régénérer le bioépurateur in vivo et de diminuer ainsi la dose de BChE à administrer. L’avantage est que cette enzyme est circulante dans le flux sanguin, et que les OP seront détruits avant d’atteindre leur cible, l’AChE, dans les jonctions neuromusculaires ou le cerveau. Cependant, aucun des réactivateurs d’AChE développés ne sont efficaces pour réactiver la BChE. L'objectif de ce projet innovant est donc de développer des réactivateurs de BChE pour valider l'efficacité de cette nouvelle approche thérapeutique basée sur la co-injection d’un bioépurateur, la butyrylcholinestérase (BChE), et d’un réactivateur spécifique de ce bioépurateur. Tous les réactivateurs originaux synthétisés seront d’abord évalués in vitro pour valider leurs propriétés de réactivation de la BChE inhibée par les NOP, puis les meilleurs candidats seront évalués in vivo lors de tests de protection effectués sur la souris.

Coordinateur du projet

Monsieur Ludovic JEAN (CHIMIE ORGANIQUE, BIOORGANIQUE : RÉACTIVITÉ ET ANALYSE)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

COBRA CHIMIE ORGANIQUE, BIOORGANIQUE : RÉACTIVITÉ ET ANALYSE
ICPEES Institut de Chimie et Procédés pour l'Energie, l'Environnement et la Santé (UMR 7515)
IBS INSTITUT DE BIOLOGIE STRUCTURALE
SSA - IRBA Service de Santé des Armées - Institut de Recherche Biomédicale des Armées - Département de Toxicologie et Risques Chimiques

Aide de l'ANR 536 904 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2019 - 36 Mois

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