Facteurs génomiques impliqués dans l’effet des allergènes et virus respiratoires sur l’asthme – NIRVANA

Le projet a été mené dans l'étude Epidémiologique des facteurs Génétiques et Environnementaux de l’asthme (EGEA), une cohorte sur la santé respiratoire internationalement reconnue (https://egeanet.vjf.inserm.fr). Les réponses immunitaires spécifiques aux allergènes (> 170 composants allergéniques) et aux RV (130 protéines et peptides de RV) ont été mesurées par des biopuces développées par un groupe leader au niveau international (R Valenta, Vienne, Autriche) pour tous les échantillons disponibles à EGEA2 (n = 1350) et chez les enfants à EGEA1 (n = 550), soit un total de 1900 échantillons. Le projet a été réalisé autour de 3 tâches : La tâche 1 visait à estimer l’association entre les réponses immunitaires spécifiques aux allergènes et aux RV et l’asthme, en considérant d’abord chaque réponse immunitaire séparément, puis des profils de réponses immunitaires définies par des approches de classification. Les tâches 2 et 3 visaient à identifier des facteurs génétiques, communs et spécifiques, impliqués dans les réponses anticorps aux allergènes respiratoires (tâche 2) et aux RV (tâche 3) associées à l’asthme (identifiées par la tâche 1), via des études pan-génomiques (GWAS) et par une analyse approfondie de la région HLA.

La première période du projet a permis de produire des données immunologiques essentielles à la réalisation de ce projet, soit les réponses immunitaires spécifiques (IgG) à 130 protéines/peptides de virus respiratoires. Ces données ont été produites sur 1900 échantillons de le cohorte EGEA. Le fichier a été livré en Juin 2021.

Sur la base des données IgE-spécifiques (réponse immunitaire spécifique à 170 molécules allergéniques) nous avons publiés 2 articles et un troisième est en cours.

La première étude (Gheerbrand et al. Allergy 2021) confirme le rôle important des allèles HLA de classe II comme gènes de réponse immunitaire qui prédisposent leurs porteurs à la sensibilisation, et indique que ces associations sont particulièrement retrouvées avec les allergènes de pollens.

Le seconde étude (Siroux et al. Allergy 2021) identifiait quatre profils de sensibilisation distincts (A : "pas/peu d'allergène(s)", B : "pollen/allergènes animaux", C : allergènes d'acariens les plus répandus" et D : "beaucoup d'allergènes"), principalement stables de l'enfance à l'âge adulte et significativement associés à la santé respiratoire. Les participants des profils C et D présentaient des paramètres de fonction ventilatoire en moyenne inférieurs à ceux du profil A.

Une troisième étude, actuellement en cours (résultats présentés au congrès ERS 2024) indique que, parmi les asthmatiques qui ont un asthme qui a débuté à l'âge adulte, une exposition professionnelle aux irritants était associée à un risque diminué de présenter une sensibilisation IgE, en particulier vis-à-vis des acariens.

Sur la base des données des réponses immunitaires spécifiques (IgG) aux rhinovirus (RV), nous avons publié 2 articles et un troisième article est en cours.

Une première étude (Guillien et al. Front Immunol 2024), indique que les déterminants personnels et saisonniers des taux d'IgG spécifiques au VRS et au RV varient selon le type de virus respiratoire et entre les enfants et les adultes, ce qui suggère des schémas de réponse différents tout au long de la vie.

Une seconde étude (Mauclin et al. JACI Global 2024, in press) montre que l'association entre les niveaux d'anticorps spécifiques du virus respiratoire et l'asthme varie au cours de la vie, l'asthme étant associé à des niveaux plus élevés d'IgG contre le VRS, le RV-A et le RV-C chez les enfants et à des niveaux plus faibles d'IgG contre le RV-A/B/C chez les adultes.

Les études d'association pangénomique ont permis d’identifier quatre loci influençant les taux d'IgG spécifiques au VRS ou aux RV, dont trois de manière spécifique au sexe. Deux loci étaient détectés chez les enfants : 1) 3p25 pour les IgG contre RV-C indépendamment du sexe, 2) 15q12 pour les IgG contre RSV chez les filles uniquement ; et deux autres chez les adultes : 3) 6q15 pour les IgG contre RV-A chez les femmes et 4) 8q21 pour les IgG contre RV-B chez les hommes (résultats présentés aux congrès IGES & ASHG 2024)

Les travaux génétiques en cours se poursuivent pour finaliser l'étude sur la recherche des polymorphismes génétiques associés aux réponses immunitaires spécifiques aux virus respiratoires. De plus, ces études d'épidémiologie génomique pourront être étendues pour inclure l'étude du lien de causalité des réponses immunitaires spécifiques au RV et au RSV sur les phénotypes d’asthme avec l'intégration de données épigénétique.

Les riches données produites par le projet NIRVANA, adossées à l'ensemble des données déjà existantes dans la cohorte ou en cours de recueil (suivi à 30 ans en cours) vont permettre le développement de nouveaux projets.

On peut déjà noter une étude, coordonnée par l'équipe de Vienne en Autriche, qui se met en place pour investiguer plus avant les associations entre le traitement par corticoïdes inhalés et les réponses IgG aux virus respiratoires.

Aussi, un projet particulièrement interessant sera d'investiguer les associations entre des facteurs environnementaux et la réponses immunitaire IgG aux virus respiratoires. En effet, dans l'étude de Guillien et al (Front Immunol 2024) nous avons mis en évidence une association fortement positive entre tabagisme actif et réponse humorale. Une hypothèse avancée pour expliquer ces résultats porte sur la fragilisation de la barrière épithéliale pulmonaire par le tabac, à l’origine d’une pénétration majorée des virus dans les voies aériennes, et in fine, une réponse immunitaire humorale de plus grande amplitude. La barrière épithéliale est un acteur fonctionnel et dynamique majeur de la physiopathologie respiratoire, et de nombreuses études ont montré que l’exposition au tabac et à des polluants de l’air (NO2, PM2.5, PM10, O3) altère le fonctionnement de cette barrière. Ainsi, pour conforter cette hypothèse nous envisageons poursuivre nos recherches en investiguant les associations entre la réponse IgG aux rhinovirus/VRS et d'autres facteurs environnementaux suspectés de pouvoir altérer la barrière épithéliale pulmonaire (polluants de l’air, expositions professionnelles, expositions domestiques aux produits de nettoyage).

1. Gheerbrant H, Guillien A, Vernet R, Lupinek C, Pison C, Pin I, Demenais F, Nadif R, Bousquet J, Pickl WF, Valenta R, Bouzigon E, Siroux V. Associations between specific IgE sensitization to 26 respiratory allergen molecules and HLA class II alleles in the EGEA cohort. Allergy. 2021; 76(8):2575-2586. doi: 10.1111/all.14820
2. Siroux V, Boudier A, Bousquet J, Dumas O, Just J, Le Moual N, Nadif R, Varraso R, Valenta R, Pin I. Trajectories of IgE sensitization to allergen molecules from childhood to adulthood and respiratory health in the EGEA cohort. Allergy. 2021 ; 76(8):2575-2586. doi: 10.1111/all.14820. Epub 2021 Apr 7. PMID: 33742477

L'asthme est une maladie respiratoire chronique invalidante et fréquente, associée à des coûts économiques élevés. En France, la prévalence de l'asthme chez les enfants est de 11%. L'asthme résulte d'interactions complexes entre des facteurs environnementaux, comportementaux, génétiques et épigénétiques, mais les connaissances actuelles n’ont pas permis de mettre en place des mesures de prévention. Pour deux facteurs environnementaux, les allergènes et les virus respiratoires, la littérature a montré des associations avec l’incidence et les exacerbations d’asthme. Quelques études antérieures suggèrent que le génotype de l'hôte joue un rôle important dans la réponse immunitaire spécifique aux allergènes et aux rhinovirus (RV), mais ces études étaient limitées quant à l'évaluation des réponses immunitaires. De nouvelles technologies basées sur les biopuces permettent une caractérisation précise de centaines de réponses anticorps spécifiques aux allergènes et aux RV, et offrent donc de nouvelles perspectives pour la recherche épidémiologique sur l'asthme.

Notre objectif principal est d’identifier les réponses anticorps spécifiques aux allergènes et aux RV associées à l’asthme et les déterminants génomiques de ces réponses immunitaires. L'hypothèse centrale selon laquelle le génotype de l'hôte joue un rôle important dans les effets des allergènes et des virus respiratoires sur l'asthme est corroborée par plusieurs observations, mais n'a encore jamais été examinée en profondeur.
Le projet sera mené dans l'étude Epidémiologique des facteurs Génétiques et Environnementaux de l’asthme (EGEA), une cohorte respiratoire internationalement reconnue (https://egeanet.vjf.inserm.fr). Les réponses immunitaires spécifiques aux allergènes (> 170 composants allergéniques) et aux RV (130 protéines et peptides de RV) seront mesurées par des biopuces développées par un groupe leader au niveau international (R Valenta, Vienne, Autriche) pour tous les échantillons disponibles à EGEA2 (n = 1350) et chez les enfants à EGEA1 (n = 550), soit un total de 1900 échantillons.

Le projet est construit autour de 4 tâches :
- Tâche 1 vise à estimer l’association entre les réponses immunitaires spécifiques aux allergènes et aux RV et l’asthme, en considérant d’abord chaque réponse immunitaire séparément, puis des profils de réponses immunitaires définies par des approches de classification.
- Tâches 2 et 3 visent à identifier des facteurs génétiques, communs et spécifiques, impliqués dans les réponses anticorps aux allergènes respiratoires (tâche 2) et aux RV (tâche 3) associées à l’asthme (identifiées par la tâche 1), via des études pan-génomiques (GWAS) et par une analyse approfondie de la région HLA.
- Tâche 4 vise à tester le lien de causalité en utilisant la Randomisation Mendélienne et en intégrant des données génétiques et épigénétiques.

EGEA représentera une cohorte unique avec une telle précision dans l’évaluation des réponses immunitaires spécifiques aux allergènes et aux RV, chez des enfants et des adultes bien caractérisés sur le plan de la santé respiratoire et pour lesquelles des données génétiques et épigénétiques à l’échelle du génome entier sont disponibles. Le projet s'appuie sur une collaboration étroite entre des laboratoires de renommée internationale en épidémiologie respiratoire et environnementale (partenaire 1) et en épidémiologie génétique (partenaire 2), et possédant une solide expertise en statistique (i.e. méthodes de classification, score de risque polygénique, randomisation mendélienne). Dans chaque tâche, nous chercherons à répliquer les résultats (i.e. dans MeDALL, groupe franco-canadien SLSJ).
Grâce à une analyse détaillée des facteurs génétiques sous-tendant les réponses anticorps aux allergènes et aux RV impliquées dans le développement de l’asthme, le projet aura des implications majeures dans l’identification des populations à risque de développer un asthme allergique ou viro-induit, et donc dans la prévention de l’asthme.