Facteurs génomiques impliqués dans l’effet des allergènes et virus respiratoires sur l’asthme – NIRVANA

Le projet est mené dans l'étude Epidémiologique des facteurs Génétiques et Environnementaux de l’asthme (EGEA), une cohorte respiratoire internationalement reconnue (https://egeanet.vjf.inserm.fr). Les réponses immunitaires spécifiques aux allergènes (> 170 composants allergéniques) et aux RV (130 protéines et peptides de RV) seront mesurées par des biopuces développées par un groupe leader au niveau international (R Valenta, Vienne, Autriche) pour tous les échantillons disponibles à EGEA2 (n = 1350) et chez les enfants à EGEA1 (n = 550), soit un total de 1900 échantillons.
Le projet est construit autour de 4 tâches :
La tâche 1 vise à estimer l’association entre les réponses immunitaires spécifiques aux allergènes et aux RV et l’asthme, en considérant d’abord chaque réponse immunitaire séparément, puis des profils de réponses immunitaires définies par des approches de classification.
Les tâches 2 et 3 visent à identifier des facteurs génétiques, communs et spécifiques, impliqués dans les réponses anticorps aux allergènes respiratoires (tâche 2) et aux RV (tâche 3) associées à l’asthme (identifiées par la tâche 1), via des études pan-génomiques (GWAS) et par une analyse approfondie de la région HLA.
La tâche 4 vise à tester le lien de causalité en utilisant la Randomisation Mendélienne et en intégrant des données génétiques et épigénétiques.

Le projet a déjà permis la publication de 2 articles originaux.
La première étude (Gheerbrand et al. Allergy. 2021) avait pour objectif d’évaluer l'association entre les allèles HLA de classe II et la sensibilisation IgE (sIgE) à un grand nombre de molécules d’allergènes respiratoires. L'analyse portait sur 927 participants de la cohorte EGEA, dont 497 asthmatiques. L'étude ciblait 26 aéroallergènes reconnus par les sIgE par au moins 5 % de la population étudiée et sur 23 allèles HLA de classe II imputés. La plupart des 19 associations statistiquement significatives observées concernent les allergènes polliniques (armoise Art v 1, olivier Ole e 1, phléole des prés Phl p 2, Phl p 5 et plantain Pla l 1), trois concernaient des allergènes de moisissures (Alternaria Alt a 1) et une seule concernait des allergènes d'acariens de la poussière (Der p 7). Aucune association n'a été observée avec les allergènes d'animaux. Les associations les plus fortes ont été trouvées avec l'armoise Art v 1 (OR = 5,42 (95%CI, 3,30 ; 8,88), 4,14 (2,65 ; 6,47), 3,16 (1,88 ; 5,31) avec DQB1*05:01, DQA1*01:01 et DRB1*01:01, respectivement). En conclusion, nos résultats confirment le rôle important des allèles HLA de classe II comme gènes de réponse immunitaire qui prédisposent leurs porteurs à la sensibilisation à différents pollens majeurs.
Le seconde étude (Siroux et al. Allergy 2021 ) visait à évaluer les trajectoires des profils de sensibilisation IgE-spécifique (sIgE) de l'enfance à l'âge adulte et leur relation avec la santé respiratoire. La sensibilisation sIgE à un large nombre de molécules allergéniques a été mesurée dans l'enfance (EGEA1) et 12 ans plus tard à l'âge adulte (EGEA2) chez 291 participants de la cohorte EGEA (incluant 152 asthmatiques). À chaque phase de l’étude, des profils de sensibilisation sIgE ont été identifiés par une analyse à classes latentes (LCA) en considérant la réactivité des IgE aux 38 allergènes respiratoires les plus répandus. Les profils définis par LCA ont ensuite été étudiés en association avec la santé respiratoire. L’analyse LCA a permis d’identifier quatre profils de sensibilisation sIgE qui étaient très similaires aux deux périodes (% à EGEA1 et EGEA2) : A : «pas/peu d'allergène(s)« (48 %, 39 %), B : «pollen/allergènes animaux« (18 %, 21 %), C : allergènes d'acariens les plus répandus« (22 %, 27 %) et D : «beaucoup d'allergènes« (12 %, 13 %). Dans l'ensemble, 73 % des participants ont conservé le même profil de l'enfance à l'âge adulte. Les profils étaient associés aux phénotypes d’asthme et de rhinite. Les participants des profils C et D présentaient des paramètres de fonction ventilatoire en moyenne inférieurs à ceux du profil A. En conclusion, en utilisant des données longitudinales de sensibilisation sIgE à haute résolution, l’analyse de classification identifiait quatre profils de sensibilisation distincts, principalement stables de l'enfance à l'âge adulte et significativement associés à la santé respiratoire.

Comme planifié initialement dans le projet, les travaux se poursuivent avec 1) une étude portant sur l’identification de réponses immunitaires spécifiques aux virus respiratoires associées aux phénotypes d’asthme, 2) une étude d’association génétique sur les réponses immunitaires spécifiques aux allergènes et aux virus, puis 3) une étude visant à évaluer la causalité des associations observées entre les réponses immunes spécifiques aux allergènes et aux virus respiratoires et les phénotypes d’asthme, via la randomisation Mendélienne et en intégrant les données génétiques et épigénétiques.

1. Gheerbrant H, Guillien A, Vernet R, Lupinek C, Pison C, Pin I, Demenais F, Nadif R, Bousquet J, Pickl WF, Valenta R, Bouzigon E, Siroux V. Associations between specific IgE sensitization to 26 respiratory allergen molecules and HLA class II alleles in the EGEA cohort. Allergy. 2021; 76(8):2575-2586. doi: 10.1111/all.14820
2. Siroux V, Boudier A, Bousquet J, Dumas O, Just J, Le Moual N, Nadif R, Varraso R, Valenta R, Pin I. Trajectories of IgE sensitization to allergen molecules from childhood to adulthood and respiratory health in the EGEA cohort. Allergy. 2021 ; 76(8):2575-2586. doi: 10.1111/all.14820. Epub 2021 Apr 7. PMID: 33742477

L'asthme est une maladie respiratoire chronique invalidante et fréquente, associée à des coûts économiques élevés. En France, la prévalence de l'asthme chez les enfants est de 11%. L'asthme résulte d'interactions complexes entre des facteurs environnementaux, comportementaux, génétiques et épigénétiques, mais les connaissances actuelles n’ont pas permis de mettre en place des mesures de prévention. Pour deux facteurs environnementaux, les allergènes et les virus respiratoires, la littérature a montré des associations avec l’incidence et les exacerbations d’asthme. Quelques études antérieures suggèrent que le génotype de l'hôte joue un rôle important dans la réponse immunitaire spécifique aux allergènes et aux rhinovirus (RV), mais ces études étaient limitées quant à l'évaluation des réponses immunitaires. De nouvelles technologies basées sur les biopuces permettent une caractérisation précise de centaines de réponses anticorps spécifiques aux allergènes et aux RV, et offrent donc de nouvelles perspectives pour la recherche épidémiologique sur l'asthme.

Notre objectif principal est d’identifier les réponses anticorps spécifiques aux allergènes et aux RV associées à l’asthme et les déterminants génomiques de ces réponses immunitaires. L'hypothèse centrale selon laquelle le génotype de l'hôte joue un rôle important dans les effets des allergènes et des virus respiratoires sur l'asthme est corroborée par plusieurs observations, mais n'a encore jamais été examinée en profondeur.
Le projet sera mené dans l'étude Epidémiologique des facteurs Génétiques et Environnementaux de l’asthme (EGEA), une cohorte respiratoire internationalement reconnue (https://egeanet.vjf.inserm.fr). Les réponses immunitaires spécifiques aux allergènes (> 170 composants allergéniques) et aux RV (130 protéines et peptides de RV) seront mesurées par des biopuces développées par un groupe leader au niveau international (R Valenta, Vienne, Autriche) pour tous les échantillons disponibles à EGEA2 (n = 1350) et chez les enfants à EGEA1 (n = 550), soit un total de 1900 échantillons.

Le projet est construit autour de 4 tâches :
- Tâche 1 vise à estimer l’association entre les réponses immunitaires spécifiques aux allergènes et aux RV et l’asthme, en considérant d’abord chaque réponse immunitaire séparément, puis des profils de réponses immunitaires définies par des approches de classification.
- Tâches 2 et 3 visent à identifier des facteurs génétiques, communs et spécifiques, impliqués dans les réponses anticorps aux allergènes respiratoires (tâche 2) et aux RV (tâche 3) associées à l’asthme (identifiées par la tâche 1), via des études pan-génomiques (GWAS) et par une analyse approfondie de la région HLA.
- Tâche 4 vise à tester le lien de causalité en utilisant la Randomisation Mendélienne et en intégrant des données génétiques et épigénétiques.

EGEA représentera une cohorte unique avec une telle précision dans l’évaluation des réponses immunitaires spécifiques aux allergènes et aux RV, chez des enfants et des adultes bien caractérisés sur le plan de la santé respiratoire et pour lesquelles des données génétiques et épigénétiques à l’échelle du génome entier sont disponibles. Le projet s'appuie sur une collaboration étroite entre des laboratoires de renommée internationale en épidémiologie respiratoire et environnementale (partenaire 1) et en épidémiologie génétique (partenaire 2), et possédant une solide expertise en statistique (i.e. méthodes de classification, score de risque polygénique, randomisation mendélienne). Dans chaque tâche, nous chercherons à répliquer les résultats (i.e. dans MeDALL, groupe franco-canadien SLSJ).
Grâce à une analyse détaillée des facteurs génétiques sous-tendant les réponses anticorps aux allergènes et aux RV impliquées dans le développement de l’asthme, le projet aura des implications majeures dans l’identification des populations à risque de développer un asthme allergique ou viro-induit, et donc dans la prévention de l’asthme.