Impact des Pandémies Passées sur l’Evolution de l’Homme : Une Etude Archéo-Génomique des Victimes de la Peste Noire – MORTUI

Le projet MORTUI se fonde sur la comparaison de deux corpus de restes fossiles humains exceptionnels excavés à Toulouse, dans le sud de la France : quatre larges fosses communes utilisées entre 1348 et 1350, dans lesquelles les victimes de la Peste noire ont très certainement été entreposées et, à quelques mètres seulement de ces fosses, un cimetière ecclésial utilisé à partir de la deuxième moitié du XIVe siècle, où reposent les survivants (ou leurs descendants) de la pandémie. Notre objectif était d'utiliser tous les outils méthodologiques à notre disposition pour déterminer si les deux corpus présentaient des différences en terme d'état de santé préalable, de statut social, d'âge, de niveaux de consanguinité et de risque génétique aux maladies infectieuses, ce qui pourrait fournir la preuve qu'un ou plusieurs de ces facteurs ont contribué à la mortalité exceptionnelle de la pandémie de peste.

Les os temporaux de plus de 200 individus ont été sélectionnés, transportés au Musée de l'Homme (Paris), forés afin d'obtenir de la poudre d'os riche ADN, puis restitués. Nous avons ensuite extrait l'ADN de la poudre d'os, et séquencé à très haut débit tous les échantillons contenant une quantité suffisante d'ADN humain ancien, à l'Institut du Cerveau (Paris). Les génomes anciens obtenus ont été analysés à l'Institut Pasteur (Paris). Afin de placer ces génomes dans un contexte géographique et temporel plus vaste, nous avons analysé conjointement 730 génomes anciens (IIIème au XVIIIème siècles) et 792 génomes modernes d’Européens, issus d'études précédentes. Ce large jeu de données génomiques a permis de tester (i) si certains gènes montrent des différences importantes entre victimes et survivants de la Peste noire, (ii) si certains gènes ont évolué rapidement depuis le Moyen-Âge, et (iii) si la forte mortalité liée à la pandémie a entraîné une perte de diversité génétique.

En parallèle, nous avons conduit à l'Université de Bordeaux une étude archéo-anthropologique détaillée du squelette dans son ensemble, chez tous les individus anciens disponibles, afin de déterminer si victimes et contrôles post-épidémiques présentaient des différences d'âge, de taille, de marqueurs osseux de stress chronique et de signes de pathologies préexistantes. Pour finir, une analyse des isotopes du carbone et de l'azote, conduite à l'Université de Durham, a permis de reconstituer le régime alimentaire des deux ensembles d'individus anciens, fournissant des indices précieux sur leur statut social et leur état de santé.

Le projet MORTUI a permis de générer un ensemble inédit de données génomiques anciennes et bio-anthropologiques pour un large corpus de victimes et de survivants (ou de leurs descendants) de la Peste noire. Nous avons pu séquencer le génome entier de 67 victimes de la pandémie et 67 contrôles issus de la population médiévale postérieure à l’épidémie. En collaboration avec l'Université de Brest, nous avons tout d'abord comparé ces génomes anciens aux génomes de 3 998 Français actuels, révélant une continuité génétique entre victimes, survivants et habitants actuels de l'Occitanie. Ces résultats sont très importants car ils confortent que les différences génétiques éventuellement observées entre ces trois groupes ne peuvent pas être attribuées à des processus migratoires indépendants de la peste.

De manière surprenante, nos analyses ont également révélé l'absence totale d'apparentement génétique entre les victimes de la Peste noire, indiquant qu'au pic de mortalité, la peste a emporté des individus issus de familles différentes. Nous avons ensuite testé si certains gènes dans le génome humain sont particulièrement différents entre victimes et survivants, suggérant qu'ils ont modulé le risque d'infection sévère. Nous avons découvert que les gènes qui différent le plus entre les deux groupes sont enrichis en gènes impliqués dans la réponse cellulaire à l'infection par Y. pestis. Ces résultats suggèrent que la Peste noire a emporté en premier les individus portant plusieurs mutations qui, chacune individuellement, rendait leur système immunitaire légèrement moins apte à contrôler l'infection.

Cependant, la génétique n'était pas la seule responsable : plusieurs indices laissent à penser que les conditions de vie détériorées des premières victimes de la pandémie ont joué un rôle dans cette crise de mortalité. Notamment, les hommes issus des fosses communes étaient plus petits, et les hommes et les femmes avaient une alimentation moins diversifiée, que ceux et celles issus de la population post-épidémique. Enfin, l'estimation de l'âge des victimes de la pandémie suggère une mortalité élevée chez les enfants et adolescents. Des analyses en cours nous permettront bientôt de déterminer si les victimes présentaient des signes de maladies chroniques plus fréquents que dans la population contrôle.

En conclusion, le projet MORTUI a permis d'établir, à partir de marqueurs génétiques, biométriques et isotopiques, que la Peste noire a emporté préférentiellement les individus les plus susceptibles d'être infectés, non seulement du fait leurs conditions de santé mais également de leur patrimoine génétique. Ces résultats impliquent qu'au cours des épidémies répétées de peste qui ont suivi, le système immunitaire des populations européennes a évolué sous sélection naturelle pour mieux contrôler l'infection par Y. pestis, avec des conséquences à long terme sur la santé qu'il reste à établir.

Les perspectives du projet MORTUI sont multiples. Premièrement, nous prévoyons d'étudier l'effet des variants génétiques qui diffèrent entre victimes et survivants de la Peste noire sur les mécanismes cellulaires et moléculaires en jeu au cours de l’infection par Y. pestis. Ces informations seront d'une importance centrale pour mieux comprendre la physiopathologie d'une maladie infectieuse considérée comme réémergente.

Deuxièmement, une fois que notre liste de variants de susceptibilité à la Peste noire sera confirmée expérimentalement, leur étude détaillée pourrait fournir des informations précieuses sur les causes évolutives de certaines maladies inflammatoires et auto-immunes, telles que le lupus érythémateux ou l'arthrite rhumatoïde. Plusieurs études suggèrent que certaines mutations nous protègent contre les maladies infectieuses en même temps qu'elles augmentent notre risque de maladies immunitaires non-infectieuses. La sélection naturelle aurait ainsi pu entraîner l'augmentation de la fréquence de ces mutations, et à terme, de la prévalence de ces maladies dans la population actuelle. Établir comment les interactions hôte-pathogène ont façonné le système immunitaire humain pourrait ainsi permettre de mieux comprendre la pathophysiologie de maladies auto-immunes et inflammatoires communes.

Troisièmement, l’analyse conjointe des données génomiques générées par le projet et de données génomiques déjà publiées va nous permettre de détecter pour la première fois des gènes sous sélection naturelle en Europe depuis le Moyen-Âge, en lien ou non avec la peste. Nos résultats préliminaires mettent en évidence plusieurs gènes connus, permettant par exemple de digérer le lactose à l’âge adulte, ainsi que de nouveaux gènes dont la fonction reste à déterminer.

Quatrièmement, le projet a mis en lumière l’importance de développer de nouveaux outils pour l’étude épidémiologique des fossiles humains. Les méthodes actuelles pour estimer des facteurs de susceptibilité aux maladies tels que l’âge manquent de précision. Afin de pallier à ces limitations, nous prévoyons de développer de nouvelles méthodes, afin d'étudier plus finement d'autres crises de mortalité, telles que celles associées à la colonisation européenne des Amériques et du Pacifique.

Pour le moment, le project MORTUI n'a pas encore généré de productions scientifiques ou de brevets.

Malgré leur impact profond sur notre société et notre santé, on sait peu de choses sur les pandémies passées et les causes de leur mortalité exceptionnelle. Les interactions hôte-pathogène ont une importance primordiale dans l’émergence des maladies infectieuses, mais le rôle respectif de facteurs de virulence microbienne et de susceptibilité de l’hôte dans les épidémies passées reste encore mal défini, limitant la prévention des épidémies actuelles. La peste noire, causée par la bactérie Yersinia pestis, a été une des pandémies la plus meurtrières de l’histoire de l’Europe, entrainant la mort de 30–60% de sa population entre 1347 et 1352. Plusieurs facteurs ont été suggérés pour expliquer cette mortalité catastrophique, tels que des facteurs de virulence bactérienne et une expansion du vecteur de la peste, mais les études archéologiques ne soutiennent aucune de ces hypothèses. Le projet MORTUI suppose que la mortalité massive de la peste noire a plutôt été due à la susceptibilité de la population médiévale européenne à l’infection par Y pestis. Afin de tester cette hypothèse, nous tirerons avantage des derniers développements méthodologiques en archéogénomique et en archéo-anthropologie pour conduire une étude épidémiologique détaillée de la peste noire, sur la base de données archéologiques. Nous obtiendrons 200 génomes entiers de victimes présumées de la peste noire et de contrôles issus de la population médiévale postérieure à l’épidémie, et estimerons dans tous ces individus leur sexe, âge, conditions de santé et statut socio-économique, à partir de marqueurs archéo-anthropologiques, épigénétiques et génétiques. L’étude d’association en génome entier de la peste noire, combinée avec les données démographiques inférées, permettra d’identifier les facteurs génétiques et non-génétiques qui ont affecté la susceptibilité de l’homme à l’infection par Y. pestis au cours du Moyen-âge. Le projet MORTUI fait également l’hypothèse que la résistance génétique à la peste a été sous sélection positive en Europe depuis la pandémie, entraînant des différences de prévalence de maladies immunitaires entre populations humaines actuelles. Afin de tester cette deuxième hypothèse, nous comparerons les génomes anciens des victimes de la peste noire avec ceux de la population européenne actuelle, and chercherons des preuves directes de la sélection naturelle due à la peste noire. Nous déterminerons si le risque génétique à la peste a diminué dans le temps plus qu’attendu sous neutralité, ce qui suggérerait une sélection polygénique de la résistance à la peste depuis la période médiévale. Nous testerons également si le risque génétique à la peste corrèle avec le risque génétique à différentes maladies inflammatoires chroniques, ce qui prouverait que la sélection naturelle par la peste noire a augmenté la prévalence de maladies immunitaires en Europe. Le projet MORTUI déterminera, pour la première fois, si les conditions de santé et la susceptibilité génétique de la population médiévale européenne ont contribué à la mortalité exceptionnelle de la pandémie de peste, ce qui pourrait améliorer les connaissances épidémiologiques nécessaires à la prédiction des épidémies futures. De plus, le projet identifiera les gènes et fonctions biologiques associées à l’infection par Y. pestis, ce qui pourrait faciliter la prévention de la peste dans un contexte de réémergence. Le projet évaluera également de nouveaux marqueurs génétiques, épigénétiques et anthropologiques de la santé qui pourront faciliter de futures études épidémiologiques des pandémies passées. Pour finir, le projet MORTUI permettra d’obtenir une carte génomique détaillée des gènes ayant évolué rapidement depuis le Moyen-âge en Europe, ce qui améliorera nos connaissances des mécanismes de coévolution hôte-pathogènes, et ses conséquences sur la santé humaine.