cOnception de Patchs autoEnroulés biorésorbables pour le traitement local de l’inflammatioN post-irradiation du coloN – OPENN

Ce nouveau dispositif médical sera conçu avec des films de polymères bicouche auto-roulés chargés de molécules anti-inflammatoires ou de CSM. In situ, le tube bicouche auto-enroulé se dépliera, se fixera sélectivement à la zone endommagée et libèrera des molécules anti-inflammatoires ou des molécules bioactives produites par des CSM par diffusion dirigée vers la muqueuse enflammée. Le bénéfice thérapeutique de ce nouveau patch sera testé in vivo dans un modèle de rat qui développe des lésions coliques similaires à celles induites chez des patients souffrant d'effets secondaires sévères après radiothérapie.
Le projet OPENN sera organisé en Workpackages pour développer des tubes auto-enroulés avec des polymères bicouches (WP2), charger les tubes auto-enroulés avec des molécules anti-inflammatoires et analyser leur libération (WP3), développer les tubes auto-enroulés et contrôler la viabilité des cellules (WP4), et tester dans notre modèle de rat irradié localement et développant des lésions histologiquement proches de celles observées chez les patients, le bénéfice thérapeutique des dispositifs sur la structure et la fonction du côlon (WP5).

Les élastomères et les hydrogels ont été caractérisés en termes de : taux de réticulation, taux de gonflement, propriétés mécaniques (traction, essais cycliques, relaxation) à l’état sec et hydraté, dégradation (pour certains encore en cours). Ces caractérisations ont permis de sélectionner les meilleurs candidats qui ont été associés sous forme d’un bicouche co-photoréticulé. La capacité d’enroulement et de déroulement de ces bicouches a été validée.

L’étape suivante a été la synthèse et la caractérisation des films polymères pour former les patchs, notamment de la couche active d’hydrogel qui devra contenir les anti inflammatoire. Des polyéthylène glycol linéaires de différents poids moléculaires ont été utilisés pour la mise au point des protocoles. Les études de caractérisation du maillage des hydrogels à base de PEG ont montré que le stockage et le relargage des AI est dû à la diffusion des molécules au sein de la matrice gonflée. Les hydrogels PEG-PLA ont relargué moins d’ anti inflammatoire que les PEG simples. Ceci nécessitera d’optimiser les quantités initiales d’AI au sein de la matrice.

Les premières expériences de mise en culture des CSM provenant de rats GFP ont été réalisées ainsi que la mesure de la viabilité des cellules dans l’hydrogel. Nous avons opté pour une réticulation des films renfermant les cellules sous lumière verte (˜515 nm) afin de garantir la viabilité des cellules après encapsulation dans l’hydrogel.

Les copolymères sélectionnés ont pu être synthétisés à plus grande échelle. Il s’agira de charger et mesurer la quantité exacte de molécules anti-inflammatoires encapsulées au sein des matrices d’hydrogels. Egalement, nous améliorerons et standardiserons l’épaisseur des bicouches des patchs formés. En parallèle, la viabilité et la capacité de sécrétion des cellules dans l’hydrogel seront analysées.
Et enfin, lorsque les différentes versions du patch seront disponibles, nous nous attacherons à étudier le bénéfice thérapeutique dans un modèle d’inflammation du colon induite par les rayonnements ionisants.

1. S. Ouedraogo, M. Grosjean, L. Pieuchot, N. Mathieu, B. Nottelet, K. Anselme, A. Ponche, Preparation and characterization of polyethylene glycol-based hydrogel for anti-inflammatory drug release (oral virtuel) SBPMat 2021, Iguaçu, Brésil, 1-3 septembre 2021

2. S. Ouedraogo, A. Ponche, L. Pieuchot, N. Mathieu, B. Nottelet, M. Grosjean, K.Anselme, Polyethylene glycol based-hydrogel synthesis and characterization for anti-inflammatory drug delivery (poster virtuel) ESB 2021, Porto, Portugal, 5-9 septembre 2021

3. Mathilde GROSJEAN, Sidzigui OUEDRAOGO, Xavier GARRIC, Valeriy LUCHNIKOV, Arnaud PONCHE, Noëlle MATHIEU, Karine ANSELME, Benjamin NOTTELET. Bioresorbable bilayered elastomers/hydrogels self-rolling patch for anti-inflammatory delivery (Euromat 2021), Graz, Austria, September 13-17, 2021)

4. Mathilde GROSJEAN, Sidzigui OUEDRAOGO, Xavier GARRIC, Valeriy LUCHNIKOV, Arnaud PONCHE, Noëlle MATHIEU, Karine ANSELME and Benjamin NOTTELET. Design of degradable elastomers and hydrogels for the conception of bioresorbable anti-inflammatory patchs. (Balard Chemistry Conferences, 15-18th June 2021, Montpellier, France)

5. S. Ouedraogo, A. Ponche, L. Pieuchot, N. Mathieu, B. Nottelet, M. Grosjean, K.Anselme, Polyethylene glycol based-hydrogel synthesis and characterization for anti-inflammatory drug delivery (poster) BIOMAT 2021, Bourg Saint-Maurice, 18-22 octobre 2021

6. Mathilde Grosjean, Sidzigui Ouedraogo, Valeriy Luchinikov, Arnaud Ponche, Noëlle Mathieu, Karine Anselme, Benjamin Nottelet. Design of degradable star-shaped copolymers for the conception of bioresorbable anti-inflammatory patchs (Congrès Biomat 2021, 19-22 October 2021, Bourg Saint Maurice, France)

7. Communication orale
Mathilde Grosjean, Sidzigui Ouedraogo, Valeriy Luchinikov, Arnaud Ponche, Noëlle Mathieu, Karine Anselme, Benjamin Nottelet. Design of degradable star-shaped copolymers for the conception of bioresorbable anti-inflammatory patchs. (48ème journée d’étude des polymères, JEPO2021, 3-8 october 2021, Ile de Porquerolles, France)

Les cancers pelviens sont parmi les cancers les plus fréquemment diagnostiqués dans le monde. La radiothérapie (RT) joue un rôle croissant dans la prise en charge des maladies pelviennes malignes. Même si de grandes avancées ont été réalisées dans les techniques de délivrance de RT, l'exposition aux rayonnements de volumes significatifs de l'intestin normal persiste, ce qui impacte sur la qualité de vie du patient après le traitement. L'incidence du cancer augmente et la mortalité par cancer diminue au cours des dernières décennies avec un nombre de survivants du cancer qui a presque triplé au cours de la même période. Avec une cohorte croissante de survivants du cancer, les efforts pour gérer les effets indésirables de la RT doivent être intensifiés. Les thérapies actuelles sont simplement palliatives et aucun traitement curatif n'existe. Plusieurs médicaments ont été étudiés pour prévenir la maladie pelvienne induite par les rayonnements (PRD), l'amifostine, le dérivé de l'acide 5-aminosalicylique (5-ASA), l'analogue de la prostaglandine, le sucralfate et les glucocorticoïdes. Ces molécules pharmacologiques pourraient en outre induire des effets indésirables, en particulier lorsqu'elles sont administrées par voie systémique avec une utilisation prolongée. Une autre stratégie, utilisant des cellules stromales mésenchymateuses (CSM), a montré des résultats encourageants dans des modèles animaux (rats et porcs), et pourrait être une nouvelle perspective pour induire la régénération du côlon.
Aujourd'hui, aucun dispositif médical n'existe pour le traitement du côlon malgré le nombre important de pathologies inflammatoires coliques. Seules quelques études ont démontré un effet potentiel des hydrogels délivrés par lavement. L'objectif d'OPENN est de développer un dispositif médical innovant dédié au côlon et qui pourrait être facilement implanté par des chirurgiens utilisant la coloscopie. Ce nouveau dispositif médical sera conçu avec des films de polymères bicouche auto-roulés chargés de molécules anti-inflammatoires ou de CSM. In situ, le tube bicouche auto-enroulé se dépliera, se fixera sélectivement à la zone endommagée et libèrera des molécules anti-inflammatoires ou des molécules bioactives produites par des CSM par diffusion dirigée vers la muqueuse enflammée. Le bénéfice thérapeutique de ce nouveau patch sera testé in vivo dans un modèle de rat qui développe des lésions coliques similaires à celles induites chez des patients souffrant d'effets secondaires sévères après radiothérapie.
Le projet OPENN sera organisé en Workpackages pour développer des tubes auto-enroulés avec des polymères bicouches (WP2), charger les tubes auto-enroulés avec des molécules anti-inflammatoires et analyser leur libération (WP3), développer les tubes auto-enroulés et contrôler la viabilité des cellules (WP4), et tester dans notre modèle de rat irradié localement et développant des lésions histologiquement proches de celles observées chez les patients, le bénéfice thérapeutique des dispositifs sur la structure et la fonction du côlon (WP5). Le projet OPENN aura un impact sur le développement et le transfert de connaissances dans le domaine des biomatériaux et des dispositifs médicaux implantables innovants pour renforcer la position française dans ce domaine. Le potentiel de commercialisation de ce projet est important puisque les traitements anti-inflammatoires systémiques utilisés pour les maladies chroniques induisent de nombreux effets indésirables. De plus, l'utilisation de patch auto-enroulé chargé de CSM est très innovante et apportera un nouveau concept en médecine régénérative. Le consortium du projet OPENN regroupe des physiciens, des chimistes et des biologistes autour d’une problématique de recherche translationnelle dédié à la santé publique.