CE18 - Innovation biomédicale

Virus oncolytiques de nouvelle génération incluant un ciblage tumoral conditionnel et le blocage des points de contrôles immunologiques à l’aide de nanobodies – NANOVIR

Résumé de soumission

L'immunothérapie a amené une révolution le traitement du cancer. Les succès cliniques les plus emblématiques de l’immunothérapie du cancer se basent sur l’inhibition de l’axe PD-1 / PD-L1 à l’aide d’anticorps bloquants dénommés inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI). Ces médicaments peuvent stimuler l'activité des cellules T cytotoxiques, se traduisant par l'éradication de la tumeur. La découverte d’ICI (anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4) a conduit à l’attribution du prix Nobel de médecine 2018 à James Allison et Tasuku Honjo. Malheureusement, ces traitements ont jusqu'à présent porté leurs fruits chez une minorité de patients. En fait, ces approches reposent largement sur la présence de cellules T pré-infiltrées dans le microenvironnement tumoral (TME). Dans de nombreux cas, les cellules T sont soit maintenues à la périphérie des tumeurs, soit totalement absentes. Par conséquent, ces tumeurs «froides» non enflammées sont généralement insensibles au traitement par ICI, ce qui met en lumière la nécessité cruciale de développer de nouvelles approches d'immunothérapie. Celles-ci comprennent le reciblage des cellules T par génie génétique (cellules CAR-T) ou via des anticorps bispécifiques ciblant simultanément le récepteur CD3 activant les cellules T et un antigène associé à la tumeur (TAA). Cependant, bien que ces approches donnent des résultats cliniques très encourageants, elles souffrent également d’inconvénients majeurs associés à une administration systémique, notamment des secrétions massives de cytokines et une neurotoxicité.
Il serait intéressant de stimuler une réponse immunitaire anti-tumorale plus physiologique. C’est précisément l’objectif des immunothérapies basées sur les virus oncolytiques (OVs). En résumé, le principe des OVs est de conduire à une infection productive préférentiellement dans les cellules tumorales tout en laissant les cellules saines essentiellement indemnes. L’oncolyse virale résultante est également accompagnée par la libération de puissants signaux de danger, de cytokines pro-inflammatoires et de TAA; un processus appelé mort cellulaire immunogène (ICD). L’ICD induit par les OVs génére un TME «chaud», tout en libérant des TAAs déclenchant ainsi une puissante auto-vaccination in situ contre la tumeur. Cependant, bien que très prometteuses, les approches actuelles basées sur les OVs sont actuellement limitées par leur efficacité antit-tumorale.
NANOVIR propose de mettre en synergie l’expertise reconnue d’une équipe française spécialisée dans la génération de petits anticorps thérapeutiques (nanobodies, Nb), et l’expertise de longue date d’une équipe suisse spécialisée dans l’ingénierie virale et les OVs (ex. Le virus de la rougeole [MeV] et son équivalent canin le Canine Distemper Virus [CDV]). Notre projet explorera la possibilité de développer deux stratégies innovantes. Premièrement, les OVs seront reciblés conditionnellement aux cellules tumorales PD-L1 ou IL13RA2-positives grâce à l'utilisation de Nb bispécifiques. Deuxièmement, nous allons exploiter la petite taille des gènes de Nb pour développer des OVs sécrétant directement dans le TME des anticorps bispécifiques recliblant les cellules T et/ou des ICI anti-PD-L1. Les deux stratégies pourraient ouvrir la voie à l’augmentation des niveaux de sécurité biologique et d’efficacité de la plateforme, tout en réduisant de manière significative les effets secondaires systémiques potentiels. Nos OVs étant basés sur la souche atténuée de CDV, cela pourrait nous permettre, dans un avenir proche, d’étudier directement leur efficacité sur des chiens atteints de cancers spontanés. Une telle plate-forme constituera un modèle animal immuno-compétent unique reliant les études sur la souris à des essais cliniques sur l'homme (utilisant le MeV comme vecteur oncolytique), contribuant ainsi à améliorer notre arsenal dans la médecine anticancéreuse moderne de précision.

Coordination du projet

Patrick Chames (Patrick Chames)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

CRCM Patrick Chames
VETSUISSE Vetsuisse Faculty, University of Bern / Department of Clinical Research and Veterinary Public health

Aide de l'ANR 203 939 euros
Début et durée du projet scientifique : janvier 2020 - 42 Mois

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