CE18 - Innovation biomédicale

Administration in situ d’IL-7 comme adjuvant de vaccination muqueuse – VacMucIL7

Administration locale d'IL-7 comme adjuvant de vaccination muqueuse

Nous avons démontré que l'Interleukine-7 (IL-7) est produite dans les muqueuses infectées et stimule l'expression locale de chimiokines lorsqu'elle est administrée localement ou systémiquement, conduisant à la migration des cellules immunitaires dans les muqueuses ciblées. Nous faisons l'hypothèse qu'administrée localement; l'IL-7 peut agir comme adjuvant de vaccination muqueuse et améliorer les réponses immunitaires muqueuses aux antigènes viraux administrés localement.

Impact de l'IL-7 sur les muqueuses, développement de protocoles de vaccination muqueuse utilisant l'IL-7 comme adjuvant

L'objectif du projet VacMuc-IL-7 est d'explorer les interractions entre l'IL-7 et le système immunitaire des muqueuses pulmonaire et vaginale et d'étudier son potentiel en tant qu'adjuvant de vaccination muqueuse. L'IL-7 et les antigènes seront administrés localement, seuls ou adsorbés sur des nanoparticules biodégradables d'Acide poly-lactique.

Le projet utilise une combinaison d'approches in vitro et in vivo pour analyser l'influence de l'IL-7 sur les réponses immunitaires muqueuses:
1. Impact sur le recrutement et l'activation des cellules immunitaires
2. Immunisation contre des antigènes modèles
3. Etablisement de la preuve de concept de l'utilisation de l'IL-7 comme adjuvant de vaccination muqueuse dans des modèles murins d'infection pulmonaire (Influenza A) et vaginale (HSV-2)
4. Validation du protocole d'immunisation chez le primate non-Humain

1. L'administration de l'IL-7 par voie intratrachéale induit le développement d'agrégats lymphoïdes dans les poumons
2. Le protocole de vaccination utilisant l'IL-7 comme adjuvant de vaccination a été validée dans un modèle d'immunisation pulmonaire, chez la souris
2. Nous avons montré que l'adsorption de l'IL-7 sur les nanoparticules de PLA n'altère pas son activité spécifique
3. Nous avons mis en place des protocoles d’administration de particules de PLA par aérosol avec un dispositif adapté à la souris.

1. comparer différents modes d’administration pulmonaire (intranasale, intra-trachéale, par aérosol), afin de trouver un mode d’administration transposable à l’homme et qui induit une bonne protection.
2. Mise au point du protocole d'immunisation par voie vaginale
3. Preuve de concept de l'efficacité des protocles d'immunisation dans des modèles d'infection pulmonaire et vaginale
4. Implémentation dans le modèle primate non humain

Comunications par affiche
1. IL-7 as a mucosal vaccine adjuvant in pulmonary immunization protocols. A. Sandouk, M. Rancez, B. Charmeteau-de-Muylder, S. Figueiredo, M. Benard, I. Garcia-Verdugo,, R. Cheynier, A. Couëdel-Courteille. Annual meeting of the SFI , Paris, 7-9th December, 2021
2. Eosinophils modulate the amplitude of the immune response during lung mucosal vaccination. Prince L, Martin L, Villeret B, Sanchez-Guzman D, LeGuen P, Sallenave JM, Garcia-Verdugo I. Annual meeting of the SFI, Paris, 7-9th December, 2021.
3. Prophylactic treatment with silver nanoparticles protects against influenza infection. L Martín-Faivre, L Prince, B Villeret, D Sanchez-Guzman, J-M Sallenave, I Garcia-Verdugo. Annual meeting of the SFI, Paris, 7-9th December, 2021.

Malgré des efforts considérables, les vaccins actuels, qui favorisent les réponses immunitaires essentiellement systémiques, ne protègent pas contre la pénétration des virus par voie muqueuse. Une meilleure protection nécessite des stratégies de vaccination combinant l’utilisation d’un adjuvant approprié et une immunisation locale permettant de déclencher une réponse immunitaire muqueuse efficace et durable.

Nous avons récemment démontré que l'IL-7, sécrétée tôt et transitoirement après infection de muqueuses, agit comme un signal de danger en induisant l'expression locale de groupes spécifiques de chimiokines qui attirent les cellules immunitaires au niveau des sites d'infection. L’IL-7 administrée localement à la surface de la muqueuse vaginale ou des voies respiratoires induit les mêmes effets. Exploitant cette propriété, le projet VacMucIL7 propose que l’administration locale d’IL-7, liée à des nanoparticules de poly (D, L-acide lactique) (PLA-NP) pour favoriser la traversée de la barrière muqueuse, prépare les muqueuses à une immunisation ultérieure par l’antigène, augmentant ainsi la réponse immunitaire dans les muqueuses.

Nous établirons la preuve de concept de l'efficacité de l'IL-7/PLA-NP comme adjuvant de vaccins muqueux chez la souris et le primate non humain dans des modèles d'infection pulmonaire et vaginale. Nous étudierons d’abord en détail, chez la souris, les conséquences immédiates de l’administration locale d’IL-7. Nous définirons, à l’aide d’antigènes modèles (anatoxine diphtérique et ovalbumine), les meilleures combinaisons d’IL-7 et d’antigène, associés aux PLA-NP, induisant une réponse immunitaire muqueuse maximale dans les poumons ou le vagin. L'efficacité de ces combinaisons sera ensuite confirmée chez les primates non humains. Nous déterminerons alors, chez la souris et le primate non humain, l’efficacité de la meilleure stratégie vaccinale précédemment définie à induire une protection contre l’infection des voies respiratoires par le virus Influenza A ou des muqueuses vaginales par le virus de l'herpès simplex de type 2.

Les retombées attendues du projet VacMuc7 sont de plusieurs ordres:
- Développer une approche originale de vaccins muqueux en «préparant» le site d’immunisation par administration muqueuse, sans aiguille, d’une dose physiologique d’une molécule naturelle (IL-7). Cette stratégie évite l’utilisation de produits chimiques actuellement rejetés par la population et contribuant à une mauvaise adhésion aux campagnes de vaccination.
- Fournir une analyse complète de l'impact de l'IL-7 sur l'immunité des muqueuses, à la fois dans les poumons et le vagin, renforçant ainsi nos connaissances sur ce bras particulier du système immunitaire.

Si notre approche de vaccination réussit à protéger les animaux non seulement contre les maladies, mais surtout contre les infections en permettant une élimination rapide et efficace aux points d’entrée des virus pathogènes aéroportés et sexuellement transmissibles, il sera possible d’adapter cette stratégie à la vaccination contre d'autres virus (VIH, hépatite…) et bactéries (Chlamydia…) entrant par voie muqueuse et qui restent des défis majeurs de santé publique. Ce projet pourrait permettre d’améliorer l’utilisation des nanoparticules dans le développement de vaccins et d’élaborer de nouveaux dispositifs de pulvérisation destinés à améliorer l’efficacité de la disponibilité/distribution de l’antigène à la surface des muqueuses.

Le projet VacMucIL7 combine les compétences complémentaires de 3 équipes de recherche, de l'immunité des muqueuses à la nanomédecine, et répond pleinement aux exigences de l’Axe 3.10 du programme ANR. Dans le cadre d’une approche préclinique, nous élaborerons une stratégie novatrice de vaccins muqueux. De plus, les acteurs moléculaires et cellulaires impliqués dans la phase précoce des réactions immunitaires muqueuses seront étudiés en détail, non seulement chez la souris, mais surtout chez le primate non humain.

Coordination du projet

Rémi Cheynier (Institut Cochin, Equipe Cellules dendritiques, lymphocytes B et cytokines dans leur microenvironnement au cours des infections virales et du cancer)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

LBTI BIOLOGIE TISSULAIRE ET INGENIERIE THERAPEUTIQUE
Inserm Institut Cochin, Equipe Cellules dendritiques, lymphocytes B et cytokines dans leur microenvironnement au cours des infections virales et du cancer
IDMIT Département lnfectious Disease Models and lnnovative Therapies
Inserm Physiopathologie et épidémiologie des maladies respiratoires

Aide de l'ANR 692 533 euros
Début et durée du projet scientifique : mai 2020 - 48 Mois

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