CE18 - Innovation biomédicale

Doubles Inhibiteurs inspirés de la Vitamine E : Vers des analogues de vitamine E capables de soulager les processus inflammatoires en ciblant la mPGES-1 et la 5-LO, sans empêcher la phase de résolution – DIVE

Résumé de soumission

L’inflammation aigue est une réponse rapide de notre organisme suite à une agression (infection, blessure, etc.). A l’inverse, l’inflammation chronique est un état persistant, mal régulé et néfaste. Elle est à l’origine de nombreuses pathologies telles que l’asthme, l’arthrite, certains cancers ainsi que des troubles cardiovasculaires ou neurodégénératifs. De multiples cascades de signalisation pro-inflammatoire, immunomodulatrice, et de résorption régulent l’inflammation. La prescription d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ciblant les cyclooxygénases est le traitement principal pour soulager l’inflammation, bien que les traitements à long terme par les AINS soient associés à de sévères effets secondaires. Ainsi l’impact économique et social des pathologies à composante inflammatoire renforce le besoin fort pour de nouveaux agents anti-inflammatoires efficaces et aux effets secondaires limités.
Les inhibiteurs spécifiques d’une seule cible biologique bloquent le métabolisme de formation des médiateurs lipidiques à des points clés mais échouent dans le maintien de l’homéostasie. Pour limiter les effets secondaires résultant, les candidats médicaments devront interférer avec les voies de biosynthèse des médiateurs lipidiques pro-inflammatoires en bloquant plusieurs enzymes sans empêcher le processus de résolution de l’inflammation. Ceci explique l’intérêt majeur pour le développement d’inhibiteurs ciblant au moins deux enzymes, notamment le couple prostaglandine E2 synthase microsomale de type 1 (mPGES-1)/5-lipoxygénase (5-LO). Néanmoins à ce jour, malgré les études faites en milieu académique ou industriel, aucun inhibiteur double de ce type n’est disponible sur le marché.
Notre consortium a récemment montré que des métabolites endogènes humains de la vitamine E, ainsi qu’un grand nombre d’analogues hémisynthétiques, limite l’inflammation en ciblant la 5-LO tout en conduisant à une augmentation de la concentration systémique de médiateurs lipidiques impliqués dans la résolution de l’inflammation. A l’aide d’études in silico et de travaux de mutation dirigée, nous avons mis en évidence un site de fixation allostérique original sur la 5-LO pour les dérivés analogues de la vitamine E. De plus ce site présente une forte similarité structurale avec le site actif de la mPGES-1. Par la suite, nous avons montré que plusieurs composés vitaminiques E inhibent la mPGES-1. Ces dérivés sont biodisponibles par voie orale, soulagent l’inflammation sur des modèles murins de péritonite et d’asthme.
DIVE (3 ans) est un projet transdisciplinaire reposant sur une synergie d’expertises complémentaires de quatre partenaires européens : France (chimie des produits naturels), Allemagne (pharmacologie), Autriche (modélisation moléculaire) et Italie (pharmacologie).
L’étude des relations structure-activité menée à partir d’une banque d’analogues tocotriénols (T3) du partenaire 1 a permis d’identifier des éléments structuraux clés pour une inhibition forte de la 5-LO. Ces éléments seront pris en compte pour concevoir une première série d’analogues inhibiteurs doubles de mPGES-1/5-LO. DIVE s’attachera dans un premier temps à les synthétiser avant de mener leur étude pharmacologique complète. Ensuite les résultats biologiques obtenus permettront l’amélioration des modèles enzymatiques virtuels pour proposer de nouvelles séries d’inhibiteurs doubles avec un potentiel d’inhibition optimisé. A l’issue de nouveaux travaux de synthèse et d’étude du profil pharmacologique de ces composés, le(s) meilleur(s) candidat(s) seront évalués in vivo sur des modèles murins de péritonite et d’asthme.
Ainsi DIVE vise à développer une nouvelle classe d’agents anti-inflammatoires qui bloqueront sélectivement la biosynthèse de médiateurs lipidiques pro-inflammatoires sans empêcher la résolution de l’inflammation (ou en la promouvant). De tels actifs pourront être dédiés au traitement de pathologies à forte prévalence telles que l’asthme ou la polyarthrite rhumatoïde.

Coordinateur du projet

Monsieur Jean-Jacques HELESBEUX (SUBSTANCES D'ORIGINE NATURELLE ET ANALOGUES STRUCTURAUX)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

SONAS SUBSTANCES D'ORIGINE NATURELLE ET ANALOGUES STRUCTURAUX
Friedrich-Schiller-Universität / Department of Pharmaceutical/Medicinal Chemistry
INSPIRE Jena Jena University Hospital / Center for Sepsis Control and Care, Research Group INSPIRE
University of Naples Federico II / Department of Experimental Pharmacology / Department of Pharmacy
Paracelsus Medical University / Department of Pharmaceutical and Medicinal Chemistry
Center for Chemistry and Biomedicine - University of Innsbruck / Institute of pharmacy

Aide de l'ANR 244 404 euros
Début et durée du projet scientifique : mai 2020 - 36 Mois

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