Vésicules Extracellulaires et thérapie du disque intervertébral – EXCELLDISC

La lombalgie, qui touche plus de 80% des adultes au cours de leur vie et entraîne des handicaps et des conséquences socio-économiques considérables, est souvent associée à la dégénérescence des disques intervertébraux (DIV). Un DIV est constitué d'un noyau pulpeux gélifié (NP) entouré d'un anneau fibreux dense. La dégénérescence des DIV est caractérisée par la perte des cellules du NP, une déshydratation de la matrice extracellulaire du NP, une expression accrue des métalloprotéinases et de facteurs inflammatoires, aboutissant à la perte des propriétés biomécaniques, entraînant ainsi douleur et incapacité. Les traitements actuels, médicamenteux pour les stades dégénératifs précoces et chirurgicaux pour les stades plus avancés, visent uniquement à contrôler la douleur, mais ne traitent pas les processus dégénératifs sous-jacents. Les thérapies à base de cellules souches pourraient contribuer à inverser le processus dégénératif et à restaurer la fonction biomécanique des disques. Cependant, bien que des résultats prometteurs aient été obtenus avec les cellules souches mésenchymateuses (CSM) de la moelle osseuse ou du tissu adipeux après injection dans un disque dégénéré, les mécanismes thérapeutiques sous-jacents n'ont pas encore été élucidés. Le potentiel de régénération des CSM après leur injection pourrait dépendre de leur capacité à sécréter, directement ou via la libération de vésicules extracellulaires (VE), des facteurs bioactifs interagissant localement avec les cellules du NP. Bien que cet effet paracrine des CSM ait été mis en évidence dans les maladies dégénératives associées à l'inflammation, y compris l'arthrose, la mise en œuvre des VE dérivées des CSM dans la régénération des DIV en est encore à ses débuts. Avec EXCELLDISC, nous émettons l'hypothèse que les VE dérivées de CSM peuvent représenter une alternative aux thérapies cellulaires, avec certains avantages stratégiques, comme l’absence de différenciation incontrôlée et une possibilité de stockage prolongé. De plus, nous émettons également l'hypothèse que les VE pourraient être produites en réponse à des microenvironnements spécifiques du disque (hypoxie, osmolarité élevée, pH acide, milieu de différenciation nucléopulpogénique) qui imiteraient celui d’un disque dégénéré, et que les cellules réceptrices pertinentes pourraient internaliser in vitro et ex vivo les VE dérivées des CSM. Enfin, nous émettons l'hypothèse que les VE dérivées de CSM pourraient contribuer à ralentir, arrêter ou inverser la dégénérescence dans un modèle établi et cliniquement pertinent de maladie discale dégénérative chez la brebis.
Le projet EXCELLDISC, d’une durée de 4 ans, est divisé en 3 groupes de travail (GT) expérimentaux, en plus d'un GT consacré à la gestion, communication et valorisation. Trois partenaires collaborent pour mener à bien chaque étape du projet : INSERM U1229-RMeS (Médecine Régénérative et Squelette, Partenaire 1 et coordinateur), UMR CNRS 7087-MSC (Matière et Systèmes Complexes, Partenaire 2) et INSERM U932 (Immunité et Cancer, Partenaire 3). Ces partenaires ont un solide antécédent collaboratif et possèdent une expertise importante en médecine régénératrice, en maladies ostéo-articulaires et en biologie des cellules souches, ce qui en fait un consortium scientifique pertinent pour atteindre des objectifs ambitieux. Ces objectifs sont donc les suivants : (i) mettre en place la production et la caractérisation de VE dérivées de CSM de moelle osseuse humaine de grade clinique à l'aide d'une technologie à haut rendement et compatible avec les bioréacteurs conformes aux Bonnes Pratique de Fabrication (GT1), (ii) mettre en œuvre des essais d'activité pour évaluer les interactions de différentes VE avec des cellules cibles in vitro et ex vivo (GT2) et (iii) réaliser une validation pré-clinique pour comparer les activités thérapeutiques des VE dérivées de CSM avec celles de CSM dans un modèle établi et cliniquement pertinent de dégénérescence discale ovin (GT3).