CE17 - Recherche translationnelle en santé

Le microbiome intestinal associé à la réponse aux anti-épileptiques chez les enfants épileptiques – TrilliAED

Le microbiome intestinal associé à la réponse clinique chez les enfants épileptiques

La pharmacorésistance aux antiépileptiques (AED, ~30 moléc.) constitue un fardeau majeur pour les patients et la société, avec environ 25% des 70 millions de patients épileptiques dans le monde résistants aux médicaments. De nombreuses hypothèses peuvent expliquer la résistance aux AED et impliquent des facteurs génétiques et épigénétiques, la gravité de la maladie, des modifictaions de transporteurs, etc. Une partie de la résistance pourrait être liée au métabolisme des AED par le microbiome.

Moduler le microbiome pour améliorer la réponse aux anti-épileptiques chez l'enfant

Les objectifs du projet TrilliAED sont les suivants : i) évaluer le lien entre le microbiome intestinal et la réponse aux médicaments antiépileptiques chez l'enfant, ii) comprendre le rôle précoce de ce microbiome dans la réponse aux AEDs, iii) déterminer si et comment certains profils microbiens pourraient maintenir ou renforcer l'efficacité des AED, en minimisant également les effets indésirables et iv) stratifier les patients afin de proposer des options thérapeutiques appropriées au début du développement de la maladie en mettant en œuvre une approche «microbiomique« innovante, et améliorer l'efficacité de ces molécules importantes et abordables.

TrilliAED combine des approches méta-omiques, de la modélisation mathématique, de la biologie cellulaire et de la physiologie microbienne anaérobie.
Le consortium regroupe un partenaire pédiatre clinicien (INSERM - APHP) spécialisé dans l'épilepsie de l'enfant et plusieurs instituts de recherche. Les équipes de recherche de l'INRAE et du CEA ont une expertise diversifiée et complémentaire en écologie microbienne de l'intestin, étude des interactions hôte-microbiote, métabolomique globale et pharmacologie. Pour atteindre nos objectifs, nous proposons une approche originale abordant la question de l'interaction médicament-microbiome sans a priori (la majorité des membres des communautés microbiennes, impliquant également les interactions syntrophiques dans les communautés, sont testées), testant à la fois les médicaments et leurs formulations thérapeutiques, et fournissant une compréhension in vivo des mécanismes sous-tendant ces interactions.

Les premiers résultats de TrilliAED indiquent que les médicaments antiépileptiques ont un impact sur la croissance des bactéries intestinales et peuvent exercer des effets toxiques sur ces bactéries. Ces effets sont dose-dépendants, apparaissent rapidement (24h) et semblent être spécifiques des groupes phylogénétiques. Deux des principaux AED montrent un fort impact sur les fonctions bactériennes. De plus, les AED affectaient également les profils ARNm des cellules épithéliales de l'hôte en augmentant l'expression de plusieurs gènes, effet atténué par la présence de certains métabolites microbiens intestinaux.

Les résultats attendus de TrilliAED vont du développement d'outils de prédiction basés sur des biomarqueurs microbiens pour stratifier les enfants qui répondront aux AED, à la proposition de stratégies améliorant les taux de réponse aux AED (et/ou diminuant leur toxicité).
Plus spécifiquement, TrilliAED permettra :
- de mettre en évidence les spécificités du microbiome des enfants résistants aux AED par rapport à ceux qui y répondent, et définir des biomarqueurs de réponse, détectables précocement.
- de déterminer les voies métaboliques microbiennes anaérobies impliquées dans la réponse aux AED.
- de proposer des options pour moduler le microbiome en faveur d'une réponse accrue aux AED.
La possibilité d'offrir une option de traitement efficace à ces patients, le plus tôt possible, ou de moduler leur microbiome pour améliorer la réponse est d'un grand intérêt pour les patients, leurs familles et leurs cliniciens. Avec 1 % des enfants affectés par l'épilepsie dans le monde et 25 % dont la maladie n'est pas contrôlée par les médicaments antiépileptiques classiques, manipuler le microbiome pour renforcer l'efficacité de médicaments antiépileptiques existants pourrait constituer une approche prometteuse.

Les premiers résultats de TrilliAED ont été communiqués lors d'une conférence internationale (IEC 2021)

L’épilepsie touche environ 70 Ms de personnes dans le monde. Bien qu’efficaces, les anti-épileptiques (AED) ne guérissent pas de la maladie et leurs effets indésirables sont fréquents. Les enfants sont particulièrement touchés et ~25% ne répondent pas aux AED. Dans ces «cerveaux en développement», l’échec thérapeutique ainsi que la toxicité des médicaments peuvent avoir des conséquences désastreuses. Le projet TrilliAED a pour objectif d’étudier l’impact des milliards de bactéries du microbiome intestinal sur la réponse aux AED chez l’enfant. Les variations du microbiote en lien avec la réponse aux AED seront explorées dans une cohorte pédiatrique. Puis, la capacité des bactéries d'intérêt à métaboliser ces médicaments sera évaluée in vitro, tout comme la toxicité des produits issus de ces dégradations. Enfin, l’intérêt de traitements d’appoint utilisant les bactéries et/ou leurs métabolites sera étudié dans des modèles animaux d’épilepsie.
A terme, être en mesure de mieux traiter les enfants épileptiques, de diminuer le nombre de crises ou de réduire les effets secondaires associés aux traitements constituent un enjeu majeur, à la fois scientifique, médical et de société.

Coordination du projet

Patricia LEPAGE (MICrobiologie de l'ALImentation au service de la Santé)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

SPI Service de pharmacologie et d'immunoanalyse
MICALIS MICrobiologie de l'ALImentation au service de la Santé
PROTECT Promoting Research Oriented Towards Early Cns Therapies

Aide de l'ANR 433 620 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2019 - 36 Mois

Liens utiles

Explorez notre base de projets financés

 

 

L’ANR met à disposition ses jeux de données sur les projets, cliquez ici pour en savoir plus.

Inscrivez-vous à notre newsletter
pour recevoir nos actualités
S'inscrire à notre newsletter