CE17 - Recherche translationnelle en santé

Aspects fondamentaux, génétiques et cliniques de l’infertilité masculine causée par des anomalies sévères des flagelles spermatiques – FLAGEL-OME

Nous utilisons des approches originales combinant le diagnostic génétique clinique humain, deux modèles animaux: souris et T. brucei et une modélisation informatique avancée

Nous avons pu identifier 5 nouveaux gènes conduisant à des anomalies morphologiques multiples des flagelles (MMAF) et créé 2 lignées de souris knock-out présentant ce même phénotype.

Nous avons pu identifier 5 nouveaux gènes conduisant à des anomalies morphologiques multiples des flagelles et nous sommes confiants que nous pourrons en identifier et caractériser deux fois plus avant la fin du projet.

Les travaux en cours ont déjà permis de publier 5 manuscrits originaux.

Lorès P, Kherraf ZE, Amiri-Yekta A, Whitfield M, Daneshipour A, Stouvenel L, Cazin C, Cavarocchi E, Coutton C, Llabador MA, Arnoult C, Thierry-Mieg N, Ferreux L, Patrat C, Hosseini SH, Mustapha SFB, Zouari R, Dulioust E, Ray PF, Touré A. A missense mutation in IFT74, encoding for an essential component for intraflagellar transport of Tubulin, causes asthenozoospermia and male infertility without clinical signs of Bardet-Biedl syndrome.


Cavarocchi, E ; Whitfield, M ; Chargui, A ; Stouvenel, L ; Lorès, P ; Coutton, C & al , The sodium/proton exchanger SLC9C1 (sNHE) is essential for human sperm motility and fertility., Clin Genet, 2021


Liu, C ; Tu, C ; Wang, L ; Wu, H ; Houston, BJ ; Mastrorosa, FK & al , Deleterious variants in X-linked CFAP47 induce asthenoteratozoospermia and primary male infertility., Am J Hum Genet, 2021


Arafah, K ; Lopez, F ; Cazin, C ; Kherraf, ZE ; Tassistro, V ; Loundou, A & al , Defect in the nuclear pore membrane glycoprotein 210-like gene is associated with extreme uncondensed sperm nuclear chromatin and male infertility: a case report., Hum Reprod, 2021, 18;36(3):693-701.

Liu, C ; Miyata, H ; Gao, Y ; Sha, Y ; Tang, S ; Xu, Z & al , Bi-allelic DNAH8 Variants Lead to Multiple Morphological Abnormalities of the Sperm Flagella and Primary Male Infertility., Am J Hum Genet, 2020, 107, 330-341

Résumé de soumission

L’infertilité masculine concerne plus de 20 million d’hommes dans le monde et constitue un problème de santé publique. Bien que multifactorielle, l’infertilité comporte une forte composante génétique qui n’a pour l’instant pas été étudiée de manière exhaustive. L’équipe coordonnatrice de ce projet et ce consortium ont apporté une contribution majeure pour l’identification génétique et la caractérisation des défauts spermatiques comme la macrospermie, la globospermie et une forme sévère d’asthénospermie causée par des anomalies morphologiques multiples des flagelles (MMAF). Nous avons formé ce consortium qui regroupe des spécialistes de la reproduction, des bioinformaticiens, des généticiens et des chercheurs fondamentaux grâce à un financement ANR récent (MAS-FLAGELLA ; 2014-2019) qui avait pour objectif d’identifier les causes génétiques du phénotype MMAF. Au cours de ce travail nous avons réalisé le séquençage exomique de 176 patients MMAF ; ce qui nous a permis d’identifier, de caractériser et de publier des mutations causales dans 9 nouveaux gènes et d’identifier 14 gènes candidats additionnels. Ce travail a permis la publication de 15 manuscrits dans des journaux internationaux à fort impact, et 5 autres sont soumis.
Dans ce nouveau projet, le même consortium va capitaliser grâce à l’expérience et l’expertise acquises et aux outils mis en place précédemment pour caractériser les bases moléculaires de la flagellogenèse et pour transformer ce savoir en actions et stratégies permettant d’améliorer le diagnostic et la prise en charge des patients infertiles. Les quatre premières tâches du projet convergent vers un même objectif : identifier et caractériser les acteurs de la flagellogenèse. Nous allons utiliser deux modèles : la souris et Trypanosoma brucei pour valider l’implication des gènes identifiés et réaliser des études protéomiques permettant d’identifier les partenaires des protéines MMAF précédemment identifiées (Tâches 1 et 2). Nous allons utiliser des bases de données publiques (IMEx, BioGrid et CCSB Interactome dataset) pour identifier les interactions protéine-protéine et établir une liste exhaustive des protéines flagellaires (Task 3). Nous allons aussi augmenter la taille de notre cohorte et améliorer notre outil d’analyse informatique des exomes pour améliorer l’efficacité diagnostique du phénotype MMAF (task 4). Ce travail devrait nous permettre d’obtenir un rendement diagnostic de près de 80% après séquençage exomique. L’objectif de la tâche 5 est de réaliser une analyse génotype-phénotype afin de corréler les anomalies génétiques identifiées à l’efficacité de la fécondation in vitro (FIV) par injection intra cytoplasmique (ICSI) réalisée pour les patients concernés pour améliorer la prise en charge des patients. La tâche 6 est la plus ambitieuse et originale. Lors de notre projet précédent nous avons créé, grâce à la technique CRISPR/Cas9, cinq lignées de souris knock-out pour 5 gènes impliqués dans le phénotype MMAF. Nous allons utiliser ces lignées pour créer des multiples hétérozygotes. L’étude de ces animaux permettra d’évaluer le poids de la charge génétique cumulative dans l’étiologie des asthénozoospermies. L’information obtenue permettra non seulement d’améliorer le diagnostic des anomalies rares et sévères mais également d’obtenir un diagnostic génétique pour les nombreux patients présentant des altérations modérées de la spermatogenèse.
Grâce à notre expérience, outils et connaissances, nous proposons un programme de recherche novateur et ambitieux. Nous allons utiliser une approche combinant des études chez l’homme, la souris, le trypanosome et des modèles computationnels afin de : caractériser l’interactome du flagelle, améliorer notre connaissance des défauts flagellaires entrainant une infertilité, et évaluer l’importance des transmissions multigéniques dans l’infertilité. Ce travail aura également un impact direct sur le diagnostic génétique et la prise en charge des hommes infertiles.

Coordination du projet

Pierre RAY (CHU Grenoble Alpes)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

CHUGA CHU Grenoble Alpes
INSERM U.106 INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE
TIMC-IMAG Techniques de l'Ingénierie Médicale et de la Complexité - Informatique, Mathématiques et Applications, Grenoble
INSERM U.1209 IAB Unité Inserm 1209
MFP MICROBIOLOGIE FONDAMENTALE ET PATHOGÉNICITÉ

Aide de l'ANR 790 991 euros
Début et durée du projet scientifique : septembre 2019 - 48 Mois

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