Modéliser le syndrome de Rubinstein-Taybi : Fonctionnalisation d’une maladie monogénique rare et potentiel thérapeutique des voies de réponses au stress dans les neuropathies – RUBINeuroStress

Les maladies du neurodéveloppement (MND) affectent ~10% des enfants et sont une cause majeure de handicap à vie. Caractérisées par un développement anormal du cerveau, elles représentent un fort coût humain, sociétal et économique. La diversité des tableaux cliniques, même dans le cas de mutations génétiques, reflète une hétérogénéité qui a considérablement freiné le développement de stratégies thérapeutiques. Il existe donc un besoin urgent dans le domaine pour un changement de cadre conceptuel qui permettrait d’asseoir, en comblant l’écart entre recherche fondamentale et clinique, la découverte et le développement de nouveaux traitements. Ce changement de cadre conceptuel a été favorisé par les récents progrès en recherche fondamentale et médicale, qui ont montré qu’en dépit de cette hétérogénéité, les MND partagent un socle commun de mécanismes pathologiques. Ce socle est caractérisé, entre autre, par une dérégulation marquée des voies de réponse au stress cellulaire – voies qui sont également capables de modeler de multiples aspects des défauts neurodéveloppementaux des MND. L’objectif primordial de notre projet est donc de développer un modèle de MND issu de cellules de patients, construit sur une maladie rare monogénique, le syndrome de Rubinstein-Taybi (RSTS), comme paradigme de ces pathomécanismes, dans un but de développement thérapeutique. Le projet RUBINeuroStress s’appuie sur des technologies innovantes qui seront cruciales dans la mise en évidence de la contribution de ces pathomécanismes. Nous avons en effet identifié une clé commune de lecture pour ces MND, vis-vis de laquelle le RSTS est emblématique : la dérégulation de la voie de réponse au stress cellulaire, dite « HSF » qui constitue une voie d’entrée privilégiée et originale, puisqu’elle est aussi capable de contrôler le développement normal du cerveau dans des conditions physiologiques. Nous déchiffrerons la remarquable contribution intégrative de la voie HSF dans le façonnement des phénotypes des MND, ainsi que l’impact de sa modulation pharmacologique sur la réduction des défauts neurodéveloppement dans des modèles cellulaires issus de patients RSTS. Nous combinerons ainsi la production de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) à partir de cellules primaires de patients et les technologies d’édition du génome à la génération de modèles de neuro-différenciation en 2 et 3 dimensions (organoïdes cérébraux). Nous nous servirons de ces outils cellulaires pour déchiffrer la contribution de la voie HSF au RSTS, grâce à des systèmes de lecture à portée fonctionnelle (« readouts ») de l’intégrité de la fonction neuronale et de la variabilité entre cellules (clé de lecture de la variabilité phénotypique des MND). Ces « readouts » fonctionnels seront identifiés grâce à : 1) des approches génomiques à l’échelle de la cellule unique (transcriptomique) ; 2) des technologies de rupture en phénotypage cellulaire, basées sur l’imagerie à très haut contenu/très haut débit et implémentée par des approches puissantes d’intelligence artificielle en deep-learning et validation. Ce projet, qui a pour but ultime de produire un jeu de composés actifs déjà connus et utilisés en clinique, constitue une étude pharmacologique pionnière (pilote) et une étape incontournable en vue du lancement de futures campagnes de cribles à grande échelle pour la découverte de nouveaux médicaments.