Role du RhoGEF TRIO dans les maladies neurodévelopementales – TRIOTISM

Les altérations de la fonction synaptique sont impliquées dans les troubles neurologiques tels que les troubles du spectre autistique (TSA) et la déficience intellectuelle (DI). La signalisation des Rho GTPases contrôle la morphogenèse des épines dendritiques formant les synapses en régulant la dynamique du cytosquelette d'actine. L'activateur des Rho GTPase TRIO est un régulateur majeur de la croissance et du guidage des axones et de la synaptogénèse. TRIO contrôle la dynamique du cytosquelette d’actine et a récemment été impliqué dans la dynamique des microtubules (MT). TRIO est un gène essentiel au développement de la souris, puisque la délétion de TRIO chez la souris est létale à l'état embryonnaire.
Des données récentes ont révélé des mutations de novo du gène TRIO chez des patients atteints d'ID et de TSA, ce qui suggère que le TRIO est un nouveau facteur de risque pour ces troubles. Les phénotypes cliniques généraux des patients présentant des mutations TRIO sont assez hétérogènes. Jusqu'à présent, il est difficile d'établir des corrélations génotype/phénotype et de prédire l'effet de chaque mutation identifié chez les patients sur la fonction neuronale de TRIO. Notre hypothèse est que les mutations faux-sens ciblant différents domaines fonctionnels de TRIO ont un impact différent sur la fonction neuronale de TRIO, ce qui conduit à l'hétérogénéité phénotypique. En effet, nous avons obtenu des données préliminaires convaincantes montrant que les mutations ciblant différents domaines suractivent ou inhibent l'activité du TRIO. Il est intéressant de noter que dans les deux cas, les mutations induisent des anomalies neurodéveloppementales chez les patients, ce qui suggère que l'activité de TRIO doit être étroitement régulée.
L'objectif du projet est d'étudier comment les mutations du gène TRIO contribuent aux maladies neurodéveloppementales comme l'ID et les TSA. Nous testerons cette hypothèse à l'aide d'approches complémentaires telles que la génétique moléculaire et clinique humaine, combinée à la biologie moléculaire et cellulaire, et à des modèles in vivo. Les objectifs spécifiques du projet sont de: i) caractériser les "phénotypes trio" pour pouvoir prédire à terme l’effet des mutations, notamment dans le contexte du diagnostic de l'ID et des TSA ; ii) évaluer les conséquences des mutations TRIO sur ses fonctions cellulaires et sur l'étiologie de ces maladies neurodéveloppementales par des approches in vitro et in vivo. Ce projet multidisciplinaire associera quatre équipes aux expertises complémentaires: i) A. Debant (CRBM, Montpellier) expertise en signalisation Rho GTPase, ii) J.Perroy/F. Bertaso (IGF, Montpellier), expertise en physiologie synaptique et études comportementales chez la souris. iii) C. Fassier (Institut de La Vision, Paris), expertise en développement neuronal du poisson zèbre; iv) A. Piton (IGBMC, Hôpital Universitaire de Strasbourg & Strasbourg), expertise en génétique moléculaire et diagnostic des ID/ASD.
Ce programme représente un nouvel axe de recherche passionnant pour mieux comprendre la physiopathologie des troubles associés à TRIO. Grâce à des expertises complémentaires, nous espérons déterminer comment les mutations affectent le développement et le fonctionnement du système nerveux et comment elles contribuent à la pathologie. Nous développons dans ce projet le premier modèle murin mimant la pathologie humaine d'un patient porteur d'une mutation faux-sens dans le gène TRIO, ce qui permettra de déterminer comment les perturbations de TRIO peuvent causer des maladies neurodéveloppementales comme l'ID ou les TSA. Le projet aura également un fort impact sur la santé publique. La caractérisation de l'effet des mutations pathogènes sur la fonction neuronale du TRIO sera très utile pour interpréter les mutations TRIO qui seront identifiées chez les patients dans l'avenir. Cela sera d'une grande aide pour améliorer le diagnostic des patients et pour leur fournir un conseil génétique adapté.