Effets opposés de la nicotine sur des neurones dopaminergiques distincts : un rôle spécifique de la voie VTA-Amygdala dans le renforcement – VAmPiRe

Le système dopaminergique mésocorticolimbique (DAergique) , comprenant l’aire tegmentale ventrale (VTA), est impliqué dans de nombreuses fonctions telles que la motivation, la prise de décision, le contrôle moteur et le renforcement. De plus, de nombreuses maladies comme la schizophrénie, l’ADHD, l'hyperactivité et la toxicomanie ont été liées à ce système. Les drogues toxicomanogènes comme la nicotine détournent les mécanismes d’apprentissage par renforcement, ce qui entraînerait une surévaluation la valeur de la drogue au détriment d'autres récompenses naturelles. La nicotine est le composé psychoactif principalement responsable de la dépendance au tabac. Il interagit avec les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine (nAChRs), une famille de canaux ioniques pentamériques exprimés dans le cerveau des mammifères, et notamment dans la VTA. Les modifications des circuits neuronaux sous-jacent à l’addiction sont complexes et dépendent du stade de la maladie. Pourtant, l'action principale de la nicotine, comme de toutes les substances dont on abuse, est d'augmenter la dopamine (DA) dans le Nucleus accumbens (NAc). La nicotine le fait en se liant aux nAChRs somatiques et en activant les neurones VTA DA. Cependant, nous avons récemment identifié in vivo une importante population de neurones DA, situés dans la partie médiane de l'VTA, qui sont inhibés par la nicotine. Ce résultat contraste avec l'opinion classique selon laquelle les drogues d’abus activent tous les neurones de l'AD sans distinction, pour produire leurs effets gratifiants et finalement addictifs. Mon objectif est de comprendre les conséquences d'un effet de la nicotine qui a été ignoré jusqu'à présent : l'inhibition de la voie DAergic reliant la VTA à l’amygdale. En effet, Nos résultats préliminaires montrent que les neurones excités par la nicotine projettent principalement dans le NAc tandis que ceux qui sont inhibés se projettent dans l'amygdale. La nicotine active et inhibe ainsi des circuits DAergiques distincts qui pourraient avoir des effets opposés ou synergiques sur le renforcement. Le but ce projet est de comprendre les fonctions de ces deux voies DAergiques dans le renforcement, comment elles sont modifiées après une exposition chronique à la nicotine, et si un déséquilibre entre ces deux voies peut être lié à la mise en place de la dépendance.

Mon programme de recherche s'articulera autour de trois axes fondamentaux :

But 1 : Caractériser les différences anatomiques et cellulaires entre les cellules excitées par la nicotine et celles inhibées par la nicotine et étudier le mécanisme de l'inhibition induite par la nicotine.
But 2 : Je déterminerai comment ces deux actions opposées de la nicotine sur les neurones DA vont impacter les propriétés de récompense de la drogue ainsi que le renforcement menant à la dépendance. Nous faisons l'hypothèse que l'inhibition des neurones de DA projetant vers l’amygdale induit des états négatifs qui peuvent contrecarrer l'effet récompensant induit par l'activation des neurones DA projetant vers le NAc.
But 3 : J'examinerai comment l'exposition répétée à la nicotine et le sevrage modifient ces deux voies, et comment ces modifications pourraient être liées à la prise de drogues et aux rechutes. Nous déterminerons si l'exposition chronique à la nicotine le stress affectent différemment Les neurones inhibés et activés. Nous déterminerons si cela a un impact sur l'équilibre entre les effets récompensant et négatifs de la nicotine, pouvant se traduire par une escalade de la consommation de nicotine et un risque accrue de rechute.

Je crois que les résultats de ce projet permettraient de redéfinir notre compréhension de la façon dont la nicotine détourne le système naturel de récompense du cerveau pour mener à la dépendance, ce qui est particulièrement important pour établir de nouvelles stratégies thérapeutiques adéquates pour le sevrage tabagique.