Sous-unités surnuméraires du complexe I mitochondrial et résistance antivirale – VIROXPHOS
Sous-unités surnuméraires du complexe mitochondrial I et résistance à l'infection virale
Au cours des dernières décennies, nous avons observé une augmentation mondiale du nombre d'infections par des maladies transmises par les moustiques causées par des virus tels que la Dengue (DENV), le Zika (ZIKV) et le Chikungunya. L'objectif du projet est de fournir une compréhension mécanistique du cycle de réplication du virus et des mécanismes antiviraux agissant lors de l'infection chez les moustiques vecteurs.
Analyser le rôle du complexe I de la chaîne respiratoire mitochondriale dans la transmission des virus de la dengue et Zika par les moustiques Aedes.
En étudiant le mécanisme de résistance dans ce tissu, nous avons observé que 7 sous-unités accessoires/surnuméraires du complexe I de la chaîne respiratoire mitochondriale sont exprimées différemment entre les moustiques résistants et sensibles au DENV. La fonction de ces sous-unités surnuméraires reste incertaine, mais elles peuvent affecter différents aspects de la fonction, de la localisation et de la régulation du complexe I, et éventuellement de la morphologie mitochondriale. Le complexe I peut affecter les réponses antivirales ou affecter directement la réplication virale. En faveur de la première hypothèse, les mitochondries sont une plate-forme de signalisation antivirale chez les vertébrés qui pourraient être affectées par des changements dans le complexe I. Néanmoins, les composants des voies antivirales présentes dans les mitochondries des mammifères ne sont pas conservés chez les moustiques et autres invertébrés. Ainsi, il est également possible que le complexe I régule directement certains aspects de la physiologie cellulaire qui affectent la réplication virale. Par conséquent, l'objectif principal de cette proposition est de caractériser les fonctions des sous-unités surnuméraires du complexe I et comment elles régulent la résistance aux virus. Nous utiliserons la puissance des outils génétiques disponibles dans le modèle Drosophila pour disséquer la fonction des 7 sous-unités surnuméraires du complexe I qui s'expriment différemment entre les moustiques résistants et sensibles. Chez la drosophile, nous étudierons également l'impact de ces sous-unités sur les infections virales et l'activation des voies antivirales innées connues. En parallèle, nous continuerons à caractériser la biologie des infections DENV et ZIKV dans l'intestin des moustiques lorsque nous ciblons des sous-unités surnuméraires ou interférons avec la fonction du complexe I.
-Biologie moléculaire et cellulaire;
-Transgenèse et édition de gènes chez les moustiques;
-Extinction de l'expression des gènes par ARN interférence
en cours
en cours
en préparation
Au cours des dernières décennies, nous avons observé une augmentation mondiale du nombre d'infections causées par des maladies transmises par les moustiques, notamment les virus de la Dengue (DENV), Zika (ZIKV) et Chikungunya. Il n'existe actuellement aucun traitement ni vaccin efficace contre la plupart des virus transmis par les moustiques. Les moustiques Aedes jouent un rôle essentiel dans le cycle de transmission des virus transmis par les arthropodes et constituent une cible importante pour contrôler les épidémies. La régulation de la population des insectes vecteurs est toujours utilisée, mais son impact réel sur la transmission du virus est incertain. Ainsi, des stratégies alternatives focalisées sur les interactions virus-vecteur ont été proposées pour réduire la transmission en affectant la capacité des moustiques à acquérir, maintenir et transmettre le virus. Ces stratégies nécessitent une compréhension mécanistique du cycle de réplication du virus et des mécanismes antiviraux agissant pendant l'infection chez les moustiques vecteurs.
Nous avons récemment montré que l’interférence d’ARN, principale défense antivirale chez les insectes, ne participait pas au contrôle des virus DENV ou ZIKV dans l’intestin des moustiques. En étudiant le mécanisme de résistance de ce tissu, nous avons observé que 7 sous-unités accessoires/surnuméraires du complexe I de la chaîne respiratoire mitochondriale sont exprimées de manière différentielle entre les moustiques sensibles et ceux sensibles au DENV. La fonction de ces sous-unités surnuméraires est encore mal comprise, mais elles pourraient affecter la fonction, la localisation et la régulation du complexe I, ainsi éventuellement que la morphologie mitochondriale. Le complexe I peut affecter les réponses antivirales ou directement la réplication virale. En faveur de la première hypothèse, les mitochondries sont une plateforme de signalisation antivirale chez les vertébrés et cette fonction pourrait être affectée par les modifications du complexe I. Néanmoins, les composants des voies antivirales présents dans les mitochondries chez les mammifères ne sont pas conservés chez les insectes. Il est donc possible que le complexe I régule directement un aspect de la physiologie cellulaire qui affecte la réplication virale. Par conséquent, l'objectif principal de ce projet est de caractériser les fonctions des sous-unités surnuméraires du complexe I et la manière dont elles régulent la résistance aux virus. Nous utiliserons la puissance des outils génétiques disponibles dans le modèle drosophile pour disséquer la fonction des 7 sous-unités surnuméraires du complexe I qui s’expriment de manière différentielle entre les moustiques résistants et les moustiques sensibles. Toujours chez la drosophile, nous étudierons l’impact de ces sous-unités sur les infections virales et l’activation de voies antivirales innées connues. Parallèlement, nous continuerons à caractériser la biologie des infections à DENV et à ZIKV dans l'intestin des moustiques lorsque nous ciblons des sous-unités surnuméraires ou bloquons avec des inhibiteurs la fonction complexe I.
Le projet aborde la question fondamentale de la fonction des sous-unités surnuméraires du complexe I et leur implication potentielle dans un « code respiratoire » qui modulerait la régulation de la phosphorylation oxydative dans les cellules eucaryotes. Il impliquera la collaboration de trois laboratoires possédant des compétences complémentaires en matière d'interactions virus-hôte et d'immunité chez les drosophiles et les moustiques (équipes Imler et Marques) et en bioénergétique mitochondriale et métabolisme de l'énergie (équipe Mourier). Il est possible que nos résultats aient également une incidence sur les réponses intrinsèques globales des cellules à ces virus, car des études récentes indiquent que les mitochondries et la respiration cellulaire sont importantes pour le cycle d'infection par le virus DENV dans les cellules de mammifères.
Coordination du projet
Jean-Luc Imler (Modèles Insectes de l'Immunité Innée)
L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.
Partenaire
IBGC INSTITUT DE BIOCHIMIE ET GENETIQUE CELLULAIRES
M3I Modèles Insectes de l'Immunité Innée
UFMG Université Fédérale du Minas Gerais (UFMG) / Departamento de Bioquímica e Imunologia
Aide de l'ANR 401 298 euros
Début et durée du projet scientifique :
décembre 2019
- 42 Mois
