CE15 - Immunologie, Infectiologie et Inflammation

A la recherche de protéines régulant des enzymes responsables de la synthèse du peptidoglycane – LookingForPegase

Résumé de soumission

La paroi cellulaire des bactéries est responsable de la forme et de l'intégrité physique de la cellule. Son composant majeur est le peptidoglycane (PG), un polymère qui est continuellement remodelé tout au long de la croissance cellulaire. Tout défaut d'assemblage du PG est néfaste pour la cellule bactérienne. Ainsi, de nombreux antibiotiques actuellement utilisés ciblent les enzymes clés de l'assemblage du PG. Parmi ces antibiotiques, on peut citer le groupe des ß-lactames et les glycopeptides. Or, le nombre d'espèces bactériennes devenant résistantes à ces molécules ne cesse de croitre. Ce phénomène représente donc un sérieux problème de santé publique et la recherche de nouveaux inhibiteurs de l'assemblage du PG est un défi majeur en recherche médicale. Les PBPs (penicillin-binding proteins) qui catalysent la polymérisation et la réticulation du PG sont largement étudiées. Nos connaissances de la régulation de l'activité des PBPs restent néanmoins parcellaires à ce jour. Des travaux récents suggèrent que les PBPs pourraient être contrôlées positivement ou négativement par des régulateurs spécifiques. L'objectif majeur de ce projet est d'étudier ces régulateurs dans deux espèces bactériennes modèles : la bactérie pathogène Streptococcus pneumoniae et de la bactérie du sol Bacillus subtilis. Ces deux bactéries Gram-positives ont été choisies car elles différent de par leur forme cellulaire, leur comportement développemental et leur mode de vie. En effet, B. subtilis est une bactérie non pathogène en forme de bâtonnet et capable de sporuler alors que S. pneumoniae est un pathogène humain de forme ovoïde et non-sporulant. Il est donc extrêmement intéressant de déterminer si le mode d'action de ces régulateurs présents chez les deux bactéries est conservé ou, au contraire, si ces régulateurs fonctionnent différemment dans ces deux espèces. De plus, de nombreux outils génétiques sont disponibles chez ces deux modèles d’étude. Sachant que S. pneumoniae figure sur la liste des pathogènes prioritaires de l'OMS pour la recherche et le développement de nouveaux antibiotiques, nous analyserons également si ces régulateurs affectent la résistance bactérienne aux ß-lactames. En effet, la résistance à ces molécules est souvent associée à des mutations des gènes de PBPs. Nos résultats préliminaires suggèrent que plusieurs protéines, TseB, CozEa, CozEb, CozEc et MacP, régulent la fonction de plusieurs PBPs chez ces bactéries. Pour atteindre nos objectifs, nous concentrerons nos efforts sur trois axes. Dans un premier temps, nous caractériserons biochimiquement ces protéines régulatrices et nous établirons leur réseau d'interaction. Nous déterminerons ensuite de rôle physiologique de ces régulateurs et leur localisation spatio-temporelle. Enfin, nous analyserons leur impact sur la composition du PG ainsi que sur la sensibilité de souches résistantes aux ß-lactames. Ce projet implique 4 groupes de recherche possédant une expertise reconnue internationalement dans ces domaines d'études. Notre stratégie repose sur les compétences spécifiques de chaque partenaire et bénéficie de la forte synergie existant entre nos équipes. Nous allierons des approches allant de la génétique bactérienne, la biochimie à l'imagerie électronique et optique. D'un point de vue fondamental, ce projet contribuera à une meilleure compréhension des mécanismes d'assemblage de la paroi cellulaire bactérienne. D’un point de vue plus appliqué, nos résultats ouvriront des voies prometteuses vers la conception rationnelle de nouvelles drogues antibactériennes et de nouvelles stratégies pour combattre les bactéries multi-résistantes.

Coordinateur du projet

Monsieur Christophe Grangeasse (Microbiologie Moléculaire et Biochimie Structurale)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

LCB Laboratoire de chimie bactérienne
MICALIS MICrobiologie de l'ALImentation au service de la Santé
IBS INSTITUT DE BIOLOGIE STRUCTURALE
MMSB Microbiologie Moléculaire et Biochimie Structurale

Aide de l'ANR 485 446 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2019 - 36 Mois

Liens utiles

Inscrivez-vous à notre newsletter
pour recevoir nos actualités
S'inscrire à notre newsletter