CE15 - Immunologie, Infectiologie et Inflammation

Déficits immunitaires innés dans les infections sévères du tronc cérébral – CNSVIRGEN

Résumé de soumission

Les mécanismes par lesquels le système nerveux central (SNC) de l’hôte lutte contre les infections virales restent très mal connus. Nous avons précédemment démontré que l'encéphalite herpétique de l’enfant résultait de défauts monogéniques de l'immunité intrinsèque du SNC médiée par la voie TLR3-IFN. Nous avons récemment découvert que le déficit autosomique récessive de DBR1 (RNA debranching enzyme 1) était responsable d’une encéphalite virale du tronc cérébral (EVT) due aux virus HSV1, Influenza B ou Norovirus, chez 5 enfants de 3 familles différentes. Cette nouvelle découverte a prouvé que des enfants par ailleurs en bonne santé pouvaient développer une EVT dévastatrice en raison d’un déficit immunitaire inné intrinsèque touchant spécifiquement les cellules du tronc cérébral. Cependant, les mécanismes moléculaires et cellulaires précis par lesquels DBR1 contrôle l’immunité antivirale dans le tronc cérébral humain restent inconnus. De plus, il reste à déterminer si d’autres déficits immunitaires innées, liées ou non à DBR1, sont à l’origine d’EVT chez la grande majorité des patients atteints. Notre objectif est maintenant de rechercher les molécules clés contrôlant l'immunité antivirale dans le tronc cérébral suivant 2 axes : 1) la dissection des mécanismes moléculaires et cellulaires par lesquels DBR1 contrôle l’immunité antivirale dans le tronc cérébral, 2) la recherche et la caractérisation de nouveaux défauts génétiques, en rapport ou non avec DBR1, chez des enfants avec EVT et par ailleurs sains.
Plus spécifiquement, nous allons disséquer les bases moléculaires et cellulaires de la pathogenèse des EVT chez des patients avec des défauts génétiques identifiés en utilisant des fibroblastes spécifiques du patient et, de façon plus importante, des cellules du SNC dérivées des cellules souches pluripotentes induites (iPSC). Le séquençage d'ARN à haut débit (RNA-Seq) sera utilisé pour disséquer en détail les voies immunitaires antivirales, dans les cellules de ces patients qui seront comparées à celles de contrôles sains et à celles de patients avec d'autres maladies infectieuses. Nous avons déjà obtenu des résultats préliminaires très encourageants avec notamment les premières analyses de données RNA-Seq dans des fibroblastes déficients en DBR1, et nous avons pu dériver avec succès des neurones du tronc cérébral à partir d'iPSC des patients déficients en DBR1. Nous allons aussi utiliser le séquençage d’exome (WES) et dans un second temps de génome (WGS) pour rechercher de nouvelles étiologies génétiques des EVT. Ce projet s'appuie sur une cohorte unique d’enfants ayant développé une EVT, avec 110 patients recrutés jusqu'à présent. Nous analyserons les données de WES en utilisant des méthodes de pointe développées dans le laboratoire, et en suivant une approche gène candidat et une approche génome-entier sans a priori. Toutes les nouvelles étiologies génétiques d‘EVT découvertes seront caractérisées par des explorations fonctionnelles approfondies dans des fibroblastes de patients et des modèles cellulaires de SNC établis en utilisant des iPSC.
La principale valeur ajoutée des études chez l'homme est qu'elles nous permettent de définir la fonction des gènes de défense de l'hôte en conditions naturelles d’infection, en particulier dans le SNC. Cette étude unique s’organise autour d’un partenariat synergique de trois laboratoires spécialisés en immunologie et génétique humaine, en génétique évolutive et en biologie des ARN, afin de rechercher les molécules et cellules clés contrôlant l'immunité antivirale dans le tronc cérébral humain. De plus, cette étude aura des implications cliniques importantes pour les patients et leurs familles en termes de diagnostic moléculaire, de conseil génétique, et de pronostic. Les résultats pourront également ouvrir la voie à de nouveaux traitements basés sur la restauration d’une réponse immunitaire déficiente.

Coordination du projet

Shen-Ying Zhang (IHU IMAGINE - INSTITUT DES MALADIES GÉNÉTIQUES)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

IP-GEH INSTITUT PASTEUR
Brown University / Department of Molecular Biology
UMR_S 1163 IHU IMAGINE - INSTITUT DES MALADIES GÉNÉTIQUES

Aide de l'ANR 454 559 euros
Début et durée du projet scientifique : septembre 2019 - 48 Mois

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