Vulnérabilité aux Désordres Neurologiques: Rôle des Evénements Stressants Passés – STRESS

Les événements passés stressants peuvent conduire à une accumulation durable d’espèces réactives de l’oxygène (ERO). Nous émettons l’hypothèse que l’excès d’ERO crée les conditions favorables au développement des désordres neurologiques et des co-morbidités associées (dépression et déficits cognitifs). Nous avons établi que la moitié des rats soumis à un protocole de défaite sociale deviennent vulnérables, c’est-à-dire qu’ils développent un profil de type dépressif et des déficits cognitifs à la suite d’un deuxième choc. La défaite sociale induit une diminution durable des taux sériques de BDNF chez les animaux vulnérables, alors qu’ils sont rapidement restaurés chez les non vulnérables. Le BDNF est donc un biomarqueur prédicitif de la vulnérabilité. Nous avons montré que le BDNF contrôle la translocation nucléaire du facteur de transcription Nrf2 qui contrôle la synthèse d’enzymes antioxydantes. Sa diminution se traduit par une accumulation d’ERO. Notre projet vise à identifier i) les mécanismes de contrôle du BDNF, ii) comment le BDNF agit sur Nrf2 iii) les conséquences fonctionnelles de l’accumulation d’ERO.
Nous avons découvert une réorganisation drastique du microbiote chez les animaux vulnérables. Sachant que les métabolites du microbiote peuvent contrôler la synthèse du BDNF, nous établirons la preuve de concept par transplantation fécale de rats vulnérables chez des non vulnérables et vice versa. Si cette étape est franchie, nous déterminerons par une étude métabolomique les acteurs agissant sur le BDNF. Ayant déjà montré que le rôle antioxydant du BDNF met en jeu des mécanismes complètement originaux, c’est-à-dire indépendants de ses récepteurs (TrkB et P75), nous préciserons comment il diffuse à travers la membrane plasmique et comment il active la translocation nucléaire de Nrf2. Sur le plan fonctionnel, les réseaux hippocampiques présentent des niveaux élevés de ROS chez les animaux vulnérables. Les neurones GABA parvalbumine étant particulièrement affectés, les oscillations gamma pourraient être altérées, contribuant aux déficits cognitifs. Nous testerons l'état des voies glutamatergiques et GABAergiques dans la région CA1 avec l'électrophysiologie in vitro. Grâce à des sondes de silicium à haute densité, nous déterminerons si les rythmes hippocampiques et les patrons de décharge cellulaire sont modifiés aussi bien chez les animaux anesthésiés que libres de leurs mouvements. Nous validerons pharmacologiquement ces observations à l’aide de traitements antioxydants. Enfin, nous déterminerons si la structure du sommeil est perturbée chez les animaux vulnérables, puisque la fragmentation du sommeil est associée à de faibles niveaux de BDNF.
Ce projet très innovant, s’appuie sur une collaboration très fructueuse entre les deux laboratoires. Bien entendu, nous ne prétendons pas expliquer tous les phénotypes de vulnérabilité. Cependant, les mécanismes que nous mettons à jour peuvent concerner certaines sous-populations de patients, contribuant ainsi à la médecine personnalisée. Nos travaux passés et futurs nous ont permis et nous permettront de proposer de nouveaux biomarqueurs prédictifs de vulnérabilité (le sérum BDNF fait déjà partie d'un essai clinique). Ainsi, nous espérons proposer des solutions thérapeutiques innovantes. Partant du constat que nos équipes sont fortement intégrées dans un environnement clinique, et que nous sommes déjà en train de négocier un brevet avec une société pharmacologique pour obtenir une licence exclusive d'exploitation d'un composé antioxydant pour traiter la vulnérabilité à la dépression chez les patients, cet espoir est parfaitement réaliste. En plus de cet aspect essentiel, le projet présente un fort potentiel pour développer de nouveaux concepts, en particulier, la démonstration que le microbiote contrôlerait les taux de BDNF et que ce dernier pourrait exercer ces effets antioxydants, indépendamment de ces récepteurs, via une diffusion membranaire.