Déchiffrer le code de sénescence pour améliorer l'espérance de vie en bonne santé – S-ENCODE

Nous avons combiné plusieurs technologies OMICs, notamment la transcriptomique, l'épigénomique et la métabolomique, et intégré les ensembles de données générées à l'aide de notre pipeline bioinformatique. Nous avons utilisé des approches biochimiques et de biologie moléculaire pour disséquer le rôle de l'hétérochromatine péricentromérique dans la sénescence.

Le consortium a publié la première horloge épigénomique de sénescence comprenant un réseau hiérarchique de facteurs de transcription (TF) et de nouveaux types d'exhausteurs qui contrôlent la sénescence dans les fibroblastes humains. Nous avons démontré que l'interférence avec la fonction des facteurs de transcription dans la sénescence avait un potentiel thérapeutique dans le traitement du cancer. Nous avons étendu ces résultats à d'autres inducteurs de sénescence et à d'autres types de cellules, établissant une signature génique biomarqueur de sénescence. Nous avons également complété l'analyse épigénomique et métabolomique de différents inducteurs de sénescence en identifiant un certain nombre de métabolites communs qui pourraient jouer un rôle critique dans l'établissement de la sénescence. Une autre découverte importante est que l'hétérochromatine péricentromérique est spécifiquement démantelée au début de la sénescence d'une manière dépendante de p53, ce qui remet en question notre compréhension des changements de l'hétérochromatine survenant à la sénescence et la vision actuelle selon laquelle p53 se comporte comme un gardien du génome.

Le consortium va maintenant intégrer les transcriptomes et les épigénomes des cellules induites en sénescence par différents facteurs de stress et dans différents types de cellules afin de fournir une signature de régulation génique de la sénescence qui permettra de définir des interventions thérapeutiques. Enfin, le transcriptome, l'épigénome et le métabolome seront également intégrés dans le même but. Pour étudier les altérations mitochondriales au cours de la sénescence, nous marquerons la membrane externe des mitochondries avec une phare moléculaire pour les purifier par immunoprécipitation et étudier leur fonction dans la sénescence. Nous étudierons également les mécanismes par lesquels la régulation à la baisse de TRF2 régule à la hausse l'expression des gènes subtélomériques et déclenche un dysfonctionnement mitochondrial. Enfin, nous envisageons de lancer les premières sénothérapies dans les maladies liées à l'âge.

1. Augereau A, Mariotti M, Pousse M, Filipponi D, Libert F, Beck B, Gorbunova V, Gilson E, Gladyshev VN. Sci Adv. 2021 Feb 19;7(8):eabe0174. doi: 10.1126/sciadv.abe0174.
2. Martínez-Zamudio RI, Roux PF, Freitas JANLF, Robinson L, Doré G, Sun B, Gil J, Herbig U, and Bischof O (2020). Nature Cell Biology 22(7): 842-855. doi: 10.1038/s41556-020-0529-5.
3. Müller-Deubert S, Ege C, Krug M, Meißner-Weigl J, Rudert M, Bischof O, Jakob F, Ebert R (2020) Stem Cells International :7865484. doi: 10.1155/2020/7865484.
4. Gorgoulis V, Adams PD, Alimonti A, Bennett DC, Bischof O, Bishop C, Campisi J, Collado M, Evangelou K, Ferbeyre G, Gil J, Hara E, Krizhanovsky V, Jurk D, Maier AB, Narita M, Niedernhofer L, Passos JF, Robbins PD, Schmitt CA, Sedivy J, Vougas K, von Zglinicki T, Zhou D, Serrano M, Demaria M. Cell 179(4):813-827. doi: 10.1016/j.cell.2019.10.005.
5. Frasca D, Bou Saada Y, Garcia D, Friguet B. Mech Ageing Dev. 2021 Mar;194:111428. doi: 10.1016/j.mad.2020.111428.
6. Hamon MP, Ahmed EK, Baraibar MA, Friguet B. Proteomics. 2020 Mar;20(5-6): . doi: 10.1002/pmic.201800421. Epub 2019 Oct 15. PMID: 31507063
7. Cohen AA, Kennedy BK, Anglas U, Bronikowski AM, Deelen J, Dufour F, Ferbeyre G, Ferrucci L, Franceschi C, Frasca D, Friguet B, Gaudreau P, Gladyshev VN, Gonos ES, Gorbunova V, Gut P, Ivanchenko M, Legault V, Lemaître JF, Liontis T, Liu GH, Liu M, Maier AB, Nóbrega OT, Olde Rikkert MGM, Pawelec G, Rheault S, Senior AM, Simm A, Soo S, Traa A, Ukraintseva S, Vanhaelen Q, Van Raamsdonk JM, Witkowski JM, Yashin AI, Ziman R, Fülöp T. Mech Ageing Dev. 2020 Oct;191:111316. doi: 10.1016/j.mad.2020.111316.

L'âge est le premier facteur de risque de nombreuses maladies chroniques et de cancers (ci-après désignés sous le nom de maladies liées à l'âge), représentant la majorité des coûts de morbidité, de mortalité et de santé publique de la société. Les mécanismes physiopathologiques des maladies liées à l'âge sont mal compris, ce qui entrave le développement d'interventions thérapeutiques rationnelles pour prévenir et traiter ces maladies et permettre un vieillissement en bonne santé. Des découvertes récentes indiquent que les changements dans des mécanismes cellulaires intrinsèques et extrinsèques jouent un rôle critique dans le vieillissement. Il est important de noter que ces voies de vieillissement sont communes à des maladies aussi diverses que la neurodégénérescence, les pathologies cardiovasculaires, la Broncho Pneumopathie Chronique Obstructive , l’arthrose et le diabète, pour n'en nommer que quelques-uns. Intervenir dans un processus biologique pour prévenir plusieurs maladies simultanément, plutôt que de traiter individuellement les maladies liées à l'âge, comme cela est actuellement le cas, transformerait la médecine moderne dans ses fondements étiologiques et économique. Il est maintenant admis que l'accumulation de cellules sénescentes dans les tissus est un processus de vieillissement courant contribuant aux maladies liées au vieillissement. La sénescence est une réponse cellulaire aux stress génotoxiques et oncogénique entraînant un arrêt définitif du cycle cellulaire. La sénescence cellulaire est un processus à double tranchant qui peux jouer un rôle bénéfique au cours de l'embryogenèse, de la cicatrisation des plaies et de la suppression de la tumeur mais peux aussi contribuer aux maladies liées au vieillissement. Les cellules sénescentes s'accumulent dans les tissus affectés par ces maladies. En ce qui concerne le cancer, la sénescence peut être induite par une activation oncogène, qui se comporte comme un mécanisme onco-suppressif intrinsèque, tandis que l’accumulation de cellules stromales sénescentes crée un sol fertile pour le développement du carcinome. L'élimination des cellules sénescentes chez les animaux empêche l'apparition de maladies liées à l'âge. Cependant, il reste encore de nombreuses questions à résoudre avant d'envisager des thérapies anti-sénescence. Notamment, nous ne connaissons pas les horloges qui déterminent la senescence, si elles sont différentes entre différent types cellulaires, les interactions existant entre différents inducteurs de la sénescence tels que le raccourcissement des télomères, le stress oxydant et l'activation oncogénique, dans quelle mesure la sénescence entraîne les maladies liées à l’âge, la façon dont les cellules sénescentes peuvent être reconnues dans les tissus affectés et ciblées de manière ciblée en vue de leur élimination, et si cette élimination permettrait de prévenir ou de traiter les maladies liées à l’âge. Pour aborder ces questions, nous proposons le programme S-ENCODE pour identifier de manière exhaustive les horloges qui pilotent le programme de sénescence par une approche de profilage intégratif.
La réalisation de S-ENCODE révélera les programmes moléculaires essentiels à la base de la sénescence cellulaire et ouvrira ainsi la voie à la mise au point de stratégies innovantes pour la détection, la reprogrammation et l’élimination spécifiques de cellules sénescentes dans les pathologies liées à l’âge à l’aide de petites molécules ou d’interventions génétiques. Au sein de S-ENCODE, quatre groupes de recherche de premier plan sur le vieillissement et la sénescence uniront leurs efforts dans un projet interdisciplinaire. Nous prévoyons que la réalisation de ces objectifs jettera les bases d'un nouveau domaine de la recherche biomédicale et de la technologie impliquant la reprogrammation des horloges à sénescence afin de prévenir et de traiter les maladies liées au vieillissement.