Déchiffrer le code de sénescence pour améliorer l'espérance de vie en bonne santé – S-ENCODE

Nous avons combiné plusieurs technologies OMICs, notamment la transcriptomique, l'épigénomique et la métabolomique, et intégré les ensembles de données générées à l'aide de notre pipeline bioinformatique. Nous avons utilisé des approches biochimiques et de biologie moléculaire pour disséquer le rôle de l'hétérochromatine péricentromérique dans la sénescence.

Le consortium a développé et publié la première horloge épigénomique de la sénescence, définissant un réseau hiérarchique de facteurs de transcription (FT) ainsi que de nouvelles classes d’enhancers qui régulent la sénescence dans les fibroblastes humains. En perturbant fonctionnellement des facteurs de transcription clés, nous avons montré que cibler les circuits régulateurs de la sénescence présente un potentiel thérapeutique dans le cancer et les pathologies liées à l’âge.

Nous avons généralisé ces découvertes majeures à plusieurs inducteurs de sénescence et à différents types cellulaires, établissant une signature génique pan-sénescence et développant un modèle de réseau de régulation génique pour la sénescence. Parallèlement, nous avons achevé et publié une analyse intégrée épigénomique et métabolomique de divers programmes de sénescence, identifiant des métabolites communs jouant un rôle critique dans l’établissement de la sénescence.

Nous avons également découvert que l’hétérochromatine péricentromérique est spécifiquement démantelée au début de la sénescence de manière dépendante de p53, remettant en question les modèles actuels du remodelage de l’hétérochromatine et la vision canonique de p53 comme simple gardien du génome.

Enfin, nous avons démontré que le transcriptome subtélomérique associé à la sénescence est déterminé de manière spécifique à chaque extrémité chromosomique, en fonction de la structure de la chromatine de haut niveau.

Les efforts futurs consisteront à intégrer systématiquement les jeux de données transcriptomiques et épigénomiques provenant de cellules induites en sénescence par divers stress et dans une large variété de types cellulaires, afin de définir une signature pan-sénescence de régulation génique robuste qui guidera les stratégies d’intervention thérapeutique. Dans un second temps, nous étendrons cette approche en intégrant conjointement les données de transcriptome, d’épigénome et de métabolome afin d’identifier des cibles réellement exploitables.

Pour analyser les altérations mitochondriales au cours de la sénescence, nous marquerons la membrane externe des mitochondries à l’aide d’une sonde moléculaire, ce qui permettra leur immunopurification ainsi que leur caractérisation fonctionnelle dans les cellules sénescentes. Parallèlement, nous éluciderons comment la diminution de TRF2 active l’expression des gènes subtélomériques et entraîne une dysfonction mitochondriale.

En définitive, ces avancées ouvriront la voie au développement de sénothérapies de première génération pour les maladies liées à l’âge.

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L'âge est le premier facteur de risque de nombreuses maladies chroniques et de cancers (ci-après désignés sous le nom de maladies liées à l'âge), représentant la majorité des coûts de morbidité, de mortalité et de santé publique de la société. Les mécanismes physiopathologiques des maladies liées à l'âge sont mal compris, ce qui entrave le développement d'interventions thérapeutiques rationnelles pour prévenir et traiter ces maladies et permettre un vieillissement en bonne santé. Des découvertes récentes indiquent que les changements dans des mécanismes cellulaires intrinsèques et extrinsèques jouent un rôle critique dans le vieillissement. Il est important de noter que ces voies de vieillissement sont communes à des maladies aussi diverses que la neurodégénérescence, les pathologies cardiovasculaires, la Broncho Pneumopathie Chronique Obstructive , l’arthrose et le diabète, pour n'en nommer que quelques-uns. Intervenir dans un processus biologique pour prévenir plusieurs maladies simultanément, plutôt que de traiter individuellement les maladies liées à l'âge, comme cela est actuellement le cas, transformerait la médecine moderne dans ses fondements étiologiques et économique. Il est maintenant admis que l'accumulation de cellules sénescentes dans les tissus est un processus de vieillissement courant contribuant aux maladies liées au vieillissement. La sénescence est une réponse cellulaire aux stress génotoxiques et oncogénique entraînant un arrêt définitif du cycle cellulaire. La sénescence cellulaire est un processus à double tranchant qui peux jouer un rôle bénéfique au cours de l'embryogenèse, de la cicatrisation des plaies et de la suppression de la tumeur mais peux aussi contribuer aux maladies liées au vieillissement. Les cellules sénescentes s'accumulent dans les tissus affectés par ces maladies. En ce qui concerne le cancer, la sénescence peut être induite par une activation oncogène, qui se comporte comme un mécanisme onco-suppressif intrinsèque, tandis que l’accumulation de cellules stromales sénescentes crée un sol fertile pour le développement du carcinome. L'élimination des cellules sénescentes chez les animaux empêche l'apparition de maladies liées à l'âge. Cependant, il reste encore de nombreuses questions à résoudre avant d'envisager des thérapies anti-sénescence. Notamment, nous ne connaissons pas les horloges qui déterminent la senescence, si elles sont différentes entre différent types cellulaires, les interactions existant entre différents inducteurs de la sénescence tels que le raccourcissement des télomères, le stress oxydant et l'activation oncogénique, dans quelle mesure la sénescence entraîne les maladies liées à l’âge, la façon dont les cellules sénescentes peuvent être reconnues dans les tissus affectés et ciblées de manière ciblée en vue de leur élimination, et si cette élimination permettrait de prévenir ou de traiter les maladies liées à l’âge. Pour aborder ces questions, nous proposons le programme S-ENCODE pour identifier de manière exhaustive les horloges qui pilotent le programme de sénescence par une approche de profilage intégratif.
La réalisation de S-ENCODE révélera les programmes moléculaires essentiels à la base de la sénescence cellulaire et ouvrira ainsi la voie à la mise au point de stratégies innovantes pour la détection, la reprogrammation et l’élimination spécifiques de cellules sénescentes dans les pathologies liées à l’âge à l’aide de petites molécules ou d’interventions génétiques. Au sein de S-ENCODE, quatre groupes de recherche de premier plan sur le vieillissement et la sénescence uniront leurs efforts dans un projet interdisciplinaire. Nous prévoyons que la réalisation de ces objectifs jettera les bases d'un nouveau domaine de la recherche biomédicale et de la technologie impliquant la reprogrammation des horloges à sénescence afin de prévenir et de traiter les maladies liées au vieillissement.