Stress oxydant et transfert horizontal de gènes comme source de diversité génétique du pathogène gastrique Helicobacter pylori – GenTransOx

Le transfert horizontal de gène (HGT) joue un rôle central dans la dissémination de nouveaux variants génétiques au sein d’une population bactérienne et contribue ainsi à sa diversité génétique. Le HGT est donc essentiel pour permettre aux microorganismes de s’adapter aux changements environnementaux et pour coloniser de nouvelles niches. Chez les pathogènes, le HGT joue également un rôle déterminant dans la dissémination des gènes de résistance aux antibiotiques. La résistance aux antibiotiques est une menace considérable pour le traitement des infections bactériennes et un risque majeur en santé publique dans les prochaines années.
Le pathogène humain Helicobacter pylori est la seule bactérie reconnue comme carcinogène de type 1. H. pylori fait partie de la liste récente publiée par l’OMS des bactéries résistantes aux antibiotiques qui constituent une menace « prioritaire » en santé humaine. H. pylori colonise l’estomac de la moitié de la population humaine dans le monde. Cette bactérie est responsable de gastrites chroniques qui peuvent évoluer en ulcères ou cancers, ceux-ci causant 800.000 morts chaque année. Le génome de H. pylori présente un taux élevé de mutations conduisant à une diversité génétique spectaculaire qui contribue certainement à la capacité de H. pylori de coloniser, de manière persistante, une population humaine à la fois très importante et hétérogène. Chez H. pylori, la transformation naturelle, c’est à dire la capacité d’une cellule à acquérir de l’ADN exogène, est le mécanisme principal de HGT. En association avec des systèmes de recombinaison très efficaces, le HGT contribue chez H. pylori à la dissémination rapide de nouveaux allèles dont les marqueurs de résistance aux antibiotiques qui, chez H. pylori, sont limités à des mutations chromosomiques.
H. pylori est la seule bactérie qui colonise de manière stable l’estomac et sa variabilité génétique n’est pas restreinte aux cas d’infections multiples. Ceci explique pourquoi, l’origine de la spectaculaire variabilité génétique de H. pylori a constitué une question fascinante depuis sa découverte.
L’objectif de notre projet est d’élucider le rôle du HGT dans la propagation de nouveaux allèles chez H. pylori, en utilisant des modèles expérimentaux de cultures in vitro et un modèle animal. Nous analyserons l’importance du stress oxydatif dans l’acquisition et la dissémination de marqueurs génétiques, en particulier les gènes de résistance aux antibiotiques. En croissance, H. pylori présente une forme spiralée pouvant se transformer en une forme ronde moins étudiée, les coccoides. Ces coccoides ont été observées dans des estomacs de patients et sont induites en phase stationnaire de culture ou en réponse au stress oxydatif. Leur rôle est mal compris ; des résultats récents des deux partenaires de ce projet indiquent qu’elles constituent probablement des formes dormantes de cette bactérie. Lors de ce projet, nous souhaitons tester l’hypothèse selon laquelle le stress oxydatif contribue, à travers l’induction des coccoides, à la diversité génétique de H. pylori, en constituant un réservoir d’ADN muté ou endommagé. Cette étude bénéficiera des expertises complémentaires des deux laboratoires impliqués dans ce projet et des données préliminaires prometteuses qu’ils ont obtenues dans le cadre de leur collaboration.
Nous anticipons que cette étude conduira à une meilleure compréhension des mécanismes à l’origine de la plasticité génomique de H. pylori, une des bactéries qui présente la variabilité génétique la plus importante. Ce travail conduira également à une meilleure compréhension du rôle des coccoides qui semblent être une forme dormante de H. pylori. A long terme, la compréhension des processus de HGT chez H. pylori, un pathogène qui infecte la moitié de la population mondiale, pourra contribuer au développement de nouvelles stratégies pour prévenir la dissémination des résistances aux antibiotiques, un problème majeur en santé publique.