CE11 - Caractérisation des structures et relations structure-fonction des macromolécules biologiques

Structure et fonction des toxines de type aerolysine chez le couple hôte/parasite Biomphalaria/Schistosoma – AeroSNAIL

Résumé de soumission

Dans les interactions hôtes pathogènes, de nombreux systèmes de défenses et de virulence se font face. Parmi eux, on retrouve les toxines, largement répandues dans le monde du vivant allant des procaryotes jusqu’aux animaux. Ces dernières ont des actions très diverses en affectant de manière sélective certaines voies de signalisation. Les pressions de sélection exercées par les hôtes sur leurs pathogènes, et réciproquement, ont permis la genèse d'un vaste répertoire de toxines spécifiques. Cette spécificité vis-à-vis des récepteurs ciblés peut être exploitée comme outil moléculaire en biotechnologie ou en pharmacologie. Un des types de toxines le plus répandu dans le monde bactérien est les aérolysines appartenant à la superfamille des toxines formant des pores de type ß. Elles agissent comme facteur de virulence. Ces toxines peuvent être également produites par certains animaux, mais leur rôle dans les interactions est rarement démontré. Récemment, nous avons identifié et caractérisé une toxine apparentée à cette famille chez le mollusque d’eau douce, Biomphalaria glabrata, un vecteur hôte d’un parasite responsable de la parasitose humaine, la bilharziose. Cette toxine appelée biomphalysine est capable de se lier à la membrane du parasite Schistosoma mansoni et ainsi de participer à son élimination. L’annotation du génome du mollusque récemment publiée a permis d’identifier vingt-deux autres toxines apparentées à la biomphalysine. La similarité entre ces différentes protéines varie de 33% à 95%. Pour toutes ces toxines, une organisation tridimensionnelle similaire est prédite, avec l'association d'un petit lobe, pour lequel aucun motif n’a été caractérisé, et un grand lobe correspondant au domaine formant un pore présent chez tous les membres de la famille des aérolysines. Pourtant, malgré une homologie conformationnelle d’ensemble, la structure locale des petits lobes de ces toxines diffère, suggérant qu’elle peut être le support d’une fonction de reconnaissance unique et spécifique. Une approche d’interactome menée au laboratoire indique une interaction sélective entre biomphalysines et pathogènes. Ainsi, ces toxines peuvent être considérées comme une juxtaposition de deux unités structurales et fonctionnelles indépendantes i) l’unité du petit lobe correspondant à un domaine de liaison diversifié associé au ii) domaine aérolysine impliqué dans la formation du pore transmembranaire. Une analyse fine de la spécificité de reconnaissance portée par le petit lobe de chacune de ces toxines pourrait alimenter la biologie synthétique en plusieurs domaines/modules d’adressage pour cibler spécifiquement tel ou tel récepteur ou certains types cellulaires. Du côté du parasite, nous avons identifié deux toxines apparentées à la même famille que nous avons nommées schistolysines. Ces toxines parasitaires sont présentes uniquement dans les différents stades de vie du parasite pour lesquels le sang constitue la principale source de nutriments. L’inhibition de leurs activités hémolytiques ouvre donc la possibilité de concevoir de nouveaux composés antiparasitaires.
Dans ce projet interdisciplinaire combinant des approches de biologie fonctionnelle, structurale et de nanophysique, nous proposons de déchiffrer la relation complexe entre la structure et la fonction de ces toxines identifiées chez le mollusque Biomphalaria et son parasite S. mansoni. L’analyse comparative de leur structure, de leur cible et de leur dynamique d’interaction est un pré-requis nécessaire pour élaborer de nouveaux outils en biologie synthétique et de nouveaux axes thérapeutiques. Leur caractérisation structurale et fonctionnelle sera la clé pour comprendre l’ensemble de toxines orphelines identifiées chez de plus en plus d’espèces animales et végétales.

Coordination du projet

David DUVAL (Laboratoire « Interactions Hôtes-Pathogènes-Environnements »)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

IPBS INSTITUT de PHARMACOLOGIE et de BIOLOGIE STRUCTURALE
IHPE Laboratoire « Interactions Hôtes-Pathogènes-Environnements »
LIEC Laboratoire Interdisciplinaire des Environnements Continentaux (LIEC)

Aide de l'ANR 550 815 euros
Début et durée du projet scientifique : janvier 2020 - 48 Mois

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