CE11 - Caractérisation des structures et relations structure-fonction des macromolécules biologiques

Bases structurale du système de secretion de type IV d'Helicobacter pylori – SUBSIST

Résumé de soumission

Les bactéries ont développé des stratégies remarquables pour coloniser les organes, contre-attaquer et subvertir les défenses de l’hôte. Les systèmes de sécrétions de type IV (T4SS) sont des instruments macromoléculaires utilisés par les bactéries pour transporter diverses macromolécules telles que les protéines et les complexes nucléoprotéiques à travers leur enveloppe cellulaire. Ces systèmes sont versatiles et sont impliqués dans la conjugaison et l’incorporation de l’ADN depuis le milieu extracellulaire. Ils sont également utilisés par de nombreuses bactéries pathogènes pour transporter des effecteurs protéiques dans les cellules infectées. Helicobacter pylori est une bactérie à Gram-négative qui colonise la moitié de la population mondiale. Environ 20% des individus infectés pendant leur enfance contractent un ulcère gastrique, et 1 à 3% des individus développent un cancer de l’estomac. Cette relation unique entre infection bactérienne et cancer a conduit l’Organisation mondiale de la santé (OMS) à classer H. pylori comme un carcinogène de classe 1. De plus, H. pylori est également sur la liste des 12 pathogènes à haut risque de résistance antibiotique de l’OMS.
Les souches les plus virulentes produisent la protéine CagA, une protéine unique à H. pylori, codée par un gène localisé sur un îlot de pathogénicité appelé cagPAI. Cette région code également pour des protéines qui forment le cagT4SS, une machine moléculaire qui permet à la bactérie d’injecter CagA dans les cellules de l’estomac. Une fois injectée, CagA est phosphorylée par les kinases Src et détourne les voies de signalisation cellulaire, ce qui conduit à des changements morphologiques, une prolifération incontrôlée des cellules et entraine la formation de tumeurs gastriques. CagA est donc un déterminant majeur du développement du cancer durant l’infection à H. pylori. Les mécanismes moléculaires de l’injection de CagA par le cagT4SS sont mal compris. Le cagT4SS est en effet beaucoup plus complexe que le système modèle VirB/D d’Agrobacterium tumefaciens qui est fait de 12 protéines.
La cagT4SS est composé 28 protéines mais toutes ne sont pas indispensables à l’injection de CagA. Parmi ces protéines, des homologues lointains du système VirB/D ont été identifiés, les autres protéines sont uniques à H. pylori. L’assemblage est composé de trois compartiments basés sur sa ressemblance avec le T4SS d’A. tumefaciens : un complexe cytoplasmique dans lequel le substrat est préparé pour l’injection, un complexe cœur formant un canal dans l’espace périplasmique et une excroissance extérieure appelée pilus. Les protéines CagI, CagL et CagH forment un complexe in vivo nécessaire à l’assemblage du pilus et à l’injection de CagA. Cependant la structure du complexe et sa fonction exacte dans le contexte du cagT4SS sont inconnues.
L’objectif de ce projet est d’obtenir des informations moléculaires et structurales sur les protéines CagI, CagL et CagH du cagT4SS d’H. pylori. Cette initiative repose sur les résultats déjà obtenus par les 3 équipes impliquées (deux partenaires francais et un partenaire étranger externe) qui ont permis de caractériser les interactions entre les trois protéines in vivo et in vitro et des études structurales préliminaires. Nos objectifs à court terme sont 1) de déterminer la structure et le rôle exact de ce complexe impliqué dans la biogenèse du pilus du cagT4SS et 2) de définir le réseau d’interactions protéiques entre ces protéines et les autres sous complexes du cagT4SS. Nos groupes collaborent avec succès depuis plusieurs années et nos expertises sont complémentaires. Le projet connecte des études structurales (cristallographie aux rayons X et microscopie électronique) avec des études d’interactions et d’essais fonctionnels in vivo. Les objectifs à long-terme de ce projet sont de mieux comprendre les mécanismes moléculaires de l’infection bactérienne afin d’imaginer de nouvelles stratégies pour les combattre efficacement.

Coordination du projet

Laurent TERRADOT (Microbiologie Moléculaire et Biochimie Structurale)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

LMU Max von Pettenkofer Institute / Microbiology
MFP MICROBIOLOGIE FONDAMENTALE ET PATHOGÉNICITÉ
MMSB Microbiologie Moléculaire et Biochimie Structurale

Aide de l'ANR 392 407 euros
Début et durée du projet scientifique : octobre 2019 - 36 Mois

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