CE07 - Chimie moléculaire et procédés associés pour une chimie durable

« Clicker » la paroi cellulaire comme arme sélective contre Streptococcus pneumoniae – PneumoClick

«Clicker« la paroi cellulaire comme arme sélective contre Streptococcus pneumoniae

Face à l'apparition des forme de résistance, le projet propose une solution nouvelle pour tuer uniquement Streptococcus pneumoniae. Il s'appuie sur l'utilisation de la réaction Click et la capacité que possède la bactérie à métaboliser des métabolites modifiés, portant des fonctions clickables.

Enjeux et objectifs

La création de liaisons chimiques de manière contrôlée dans une cellule vivante présente un grand potentiel d'applications dans les domaines de la biologie et de la médecine, mais reste un défi majeur. Dans le projet PneumoClick, nous exploiterons la chimie click et les spécificités de la voie de biosynthèse de la paroi cellulaire dans l'agent pathogène humain Streptococcus pneumoniae. Notre objectif principal est de démontrer qu'il est possible de coordonner la réactivité chimique avec plusieurs processus dans l'organisme vivant afin de contrôler spatio-temporellement la formation de liaisons covalentes in vivo. Nous testerons la capacité de cette stratégie innovante à inhiber sélectivement la croissance de souches sensibles et résistantes de S. pneumoniae. L'objectif est de proposer une nouvelle solution thérapeutique spécifiquement ciblée contre ce pathogène afin de préserver le microbiote tout en limitant la résistance aux antibiotiques.

Le projet propose de synthétiser des paires 'clickable« entre deux types de métabolites. Il est prévu un suivi de leur incorporation métabolique par marquage fluorescent. La cinétique des réactions click sera suivie par RMN. L'effet antibactérien et la sélectivité pour S. pneumoniae seront évalués sur des souche sauvage et mutant

L'objectif des 18 premiers mois était de synthétiser des composés de première génération chez le Partenaire 1 (coordinateur : Y.S. Wong), nous permettant de savoir si l'hypothèse de réaliser la réaction Click entre des biopolymères clés (acide teichoïque et peptidoglycane) pourrait empêcher la formation de la paroi bactérienne conduisant à une approche thérapeutique antibactérienne innovante. Nous avons développé de nouvelles voies de synthèse pour fonctionnaliser nos métabolites avec des fonctions cliquables. Ceux-ci sont destinés à fonctionner dans des conditions in vivo et sont connus pour être difficiles à synthétiser. Il est prévu de réaliser un premier kit de 4 paires différentes de métabolites cliquables. Nous avons pu identifier la cinétique de ces paires cliquables par RMN. 80% des objectifs de synthèse ont été atteints et nous ont permis de commencer les premiers essais chez le partenaire 2 (Resp. C. Durmort). Le résultat de ces premiers essais est encourageant pour l'incorporation de nouveaux métabolites cliquables pour le peptidoglycane. Des études sont en cours pour tenter la réaction de réticulation entre les deux types de biomacromolécules. Le partenaire 3 (resp. I. Pelloux) attend les premiers résultats positifs du partenaire 2 pour commencer à tester cette approche sur des souches résistantes.

En parallèle, le partenaire 1 a également commencé la synthèse de nouvelles sondes fluorogéniques pour tracer à la fois l'incorporation de nos métabolites et leur réaction de réticulation ultérieure.

Une doctorante (Morgane Baudoin) a été recrutée le 1er octobre 2020 pour travailler sur le projet.

Les perspectives consistent en la fin de la synthèse des couples de
réactifs (2 couples restants) d’ici la fin de l’année 2021. Pour le premier semestre 2022, l’objectif est
de finir la synthèse du profluorophore. Il est également rapidement espéré de premières touches concernant l’objectif du projet en vue de la rédaction d’une publication en 2022.

néant

La lutte contre la résistance bactérienne est un enjeu majeur de santé publique et nécessite de trouver en permanence de nouvelles solutions pour lutter contre les infections bactériennes et garder une longueur d'avance. Le projet PneumoClick vise à travailler sur une nouvelle stratégie antibactérienne qui cible sélectivement Streptococcus pneumoniae. L'action thérapeutique est liée à une innovation qui vise à bloquer la croissance de cet agent pathogène en interférant avec la synthèse de sa paroi bactérienne.
Le mécanisme d'action est original car il vise à réticuler les deux principaux biopolymères qui constituent la paroi bactérienne.
D'un point de vue chimique, la création de liaisons chimiquement contrôlées dans un environnement vivant reste un défi majeur. Sa maîtrise ouvrira la voie à des applications nouvelles et innovantes dans les domaines médical et biologique. Notre projet vise à démontrer qu'il est possible de coordonner la réactivité chimique avec un processus vivant pour contrôler spatio-temporellement la formation de liaisons covalentes et proposer une nouvelle solution thérapeutique contre un pathogène bactérien. Cette approche novatrice, qui porte sur une nouvelle cible antibactérienne, pourrait fournir une nouvelle antibiothérapie pour traiter les problèmes de résistance. De plus, sa sélectivité pour la bactérie pathogène évitera d'induire une résistance sur d'autres souches.
Le succès du projet repose sur l'expertise d'un consortium de chimistes, de microbiologistes et d’hospitaliers, dont certains ont déjà travaillé ensemble et mis au point une méthode spécifique pour marquer l'un des deux biopolymères de la paroi bactérienne impliqués dans le projet qui n'avait jamais été marqué de façon sélective par fluorescence. Ces travaux récents ont permis de co-marquer et de démontrer la biogénèse concomitante de nos deux biopolymères à réticuler, condition préalable à notre stratégie thérapeutique. Ces méthodes, qui allient simplicité, sélectivité et haute résolution spatiale et temporelle, permettront au projet PneumoClick de suivre en détail chaque paramètre de l'action thérapeutique afin d'optimiser les molécules dans les meilleures conditions.

Coordinateur du projet

Monsieur Yung-sing Wong (DEPARTEMENT DE PHARMACOCHIMIE MOLECULAIRE)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Laboratoire de Bactériologie-Hygiène Hospitalière
IBS INSTITUT DE BIOLOGIE STRUCTURALE
DPM DEPARTEMENT DE PHARMACOCHIMIE MOLECULAIRE

Aide de l'ANR 352 088 euros
Début et durée du projet scientifique : mars 2020 - 48 Mois

Liens utiles

Explorez notre base de projets financés

 

 

L’ANR met à disposition ses jeux de données sur les projets, cliquez ici pour en savoir plus.

Inscrivez-vous à notre newsletter
pour recevoir nos actualités
S'inscrire à notre newsletter