Anticiper, comprendre, mimer la complexité moléculaire des substances naturelles – ANTIDEPRIM

Le consortium se place comme leader international dans le développement et l’utilisation des outils les plus modernes de l’analyse dite « déréplicative ». L’accent est particulièrement mis sur l’aspect « anticipation ». L’extension des concepts à la chimie de synthèse permet également des avancées importantes dans le domaine

La pierre angulaire de l’anticipation dans notre projet est la conception de l’outil de métabolisation in silico MetWork sans cesse actualisé. Les premiers résultats d’application de la stratégie « en trois strates » a donné des résultats importants. L’esprit du projet se trouve tout entier dans, déjà deux publications consacrée à la biosynthèse et à la synthèse des camellimidazoles et du nestérétal A.

La stratégie se poursuit dans le but d’explorer la chimiodiversité d’une façon originale. Des molécules d’origine marine et de structures complexes à très complexes sont actuellement en cours d’étude dans le consortium tout comme l’amélioration constante des outils d’anticipation.

“Bio-inspired metabolomes” illuminates diacetyl assembly pathways toward nesteretal A-like cage molecule. A. Leblond, I. Houari, Y. Beauxis, K. Leblanc, E. Poupon, M. Beniddir, Org. Lett. 2022, in press [10.1021/acs.orglett.2c00108].
In silico anticipation of metabolic pathways extended to organic chemistry reactions: a case study with caffein alkaline hydrolysis and the origin of camellimidazoles. V. Turpin, M. A. Beniddir, G. Genta-Jouve, A. Skiredj, J.-F. Gallard, K. Leblanc, P. Le Pogam, E. Poupon, Chem. Eur. J. 2020, 26, 12936–12940 [10.1002/chem.202002196]

Les substances naturelles (SN) présentent parfois une complexité moléculaire incroyable dont l’origine reste mystérieuse. Les voies biochimiques permettant, à partir de précurseurs simples issus du métabolisme primaire, l’accès à de tels niveaux de complexité sont souvent inconnues. Leur connaissance constitue un défi majeur dont les implications au-delà de la biochimie sont innombrables p ex en synthèse organique. Nous confronterons : i- la compréhension de la complexité moléculaire dans la nature (biosynthèse), ii- l’anticipation de cette complexité moléculaire par des outils informatiques faisant appel à l’intelligence artificielle (rétrobiosynthèse), iii- la réalité de la réactivité chimique au laboratoire. Un cercle vertueux pour la découverte de nouvelles réactions en cascades (pour, p ex, synthèse totale) et de nouvelles SN complexes sera alors amorcé inscrivant clairement la chimie moléculaire et la chimie des SN à l’heure des mégadonnées et de l’apprentissage machine.
Plus en détails, c’est autour de la chimie d’alcaloïdes d’origine marine et de structure particulièrement complexe que s’articule le projet. Une réaction de la chimie organique – la réaction de Chichibabin formant des pyridines – est prise comme modèle car elle peut être postulée dans la biosynthèse de plusieurs alcaloïdes dont les haouamines et les araiosamines. Quatre axes seront étudiés permettant de développer autour d’exemples concrets toute la philosophie du projet.