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Exploitation de propriétés antagonistes de E. coli Nissle 1917 pour réduire la propagation des entérobactéries multirésistantes et des plasmides codant pour les bêtalactamases à spectre élargi (BLSE). – EcN-ReduceESBLEcoli

Résumé de soumission

Ce projet vise à développer une approche basée sur l’utilisation de la bactérie probiotique Escherichia coli Nissle 1917 (EcN) visant d’une part à interférer avec le transfert de plasmides de résistance aux antibiotiques, et d’autre part à éliminer les souches d’E. coli productrices de BLSE du microbiote intestinal. Ce probiotique bien établi est compétitif en raison de ses propriétés antagonistes, telles que la production de microcines et sa forte compétition pour les nutriments, lui permettant d’interférer avec la croissance et la colonisation intestinale de différents agents pathogènes entériques. EcN a également un effet anti-inflammatoire. Sachant que l’inflammation dans le tractus intestinal stimule le transfert de plasmides, EcN possède la capacité non seulement de moduler la composition du microbiote intestinal (et de réduire le nombre et la diversité des entérobactéries intestinales), mais aussi indirectement d’interférer avec les échanges plasmidiques dans le tractus intestinal en réduisant l’inflammation intestinale. Nous étudierons donc l'impact d'EcN sur l'échange de plasmides in vivo en utilisant un modèle de souris innovant basé sur un mode de transmission verticale qui reproduit le développement naturel et la maturation du microbiote intestinal et permet l'établissement d'entérobactéries y compris d'E. coli productrices de BLSE. Nous exploiterons l'activité antibactérienne d'EcN médiée par les microcines et dirigée contre les entérobactéries afin d’éliminer les E. coli productrices de BLSE du tractus intestinal, et nous optimiserons EcN en construisant un variant producteur de microcines («EcN 2.0») dépourvu de facteurs de génotoxicité.
Etant donné que les facteurs produits par EcN peuvent activement moduler la réponse SOS chez E. coli, et que la réponse SOS est un mécanisme de régulation important impliqué dans le transfert conjugatif de plasmides BLSE, nous allons également identifier et caractériser en détail les facteurs d’EcN impliqués dans la régulation négative de la réponse SOS et du transfert plasmidique chez les E. coli productrices de BLSE. Pour comprendre l'émergence et la persistance de la résistance aux antibiotiques, il sera important de comparer les isolats d'E. coli de «l'ère pré-antibiotique» avec leurs homologues contemporains. Nous émettons l'hypothèse que l'exposition constante aux antibiotiques au cours des 70 dernières années a sélectionné des variants bactériens ayant une capacité altérée à participer aux transferts horizontaux (HGT). Nous effectuerons donc une génomique comparative d'isolats d'E. coli de la «période pré-antibiotique» (y compris EcN) avec des isolats cliniques récents d'E. coli, et nous évaluerons si des déterminants liés à la stabilité génomique et au transfert d'ADN, à la réponse SOS et au quorum sensing ont été sélectionnés en raison de l'utilisation des antibiotiques.

Coordination du projet

Eric OSWALD (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

INSERM Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale
WWU Westfälische Wilhelms-Universität Münster

Aide de l'ANR 249 500 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2019 - 36 Mois

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