MicroARN et Interactions Epithélio-Mesenchymateuses dans les Pathologies Pulmonaires – FIBROMIR

Le terme fibrose correspond au dépôt excessif et persistant de tissu conjonctif cicatriciel en réponse à une lésion chronique d’un organe et dont la conséquence ultime est la perte de fonction de l’organe lésé. Les pathologies fibroprolifératives représentent un problème majeur de santé publique. En effet, aux Etats-Unis, on leur attribue 45% des décès et leur prévalence est en constante augmentation. En particulier, la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est la forme la plus fréquente et la plus sévère des pneumopathies interstitielles idiopathiques diffuses. Elle évolue le plus souvent vers une insuffisance respiratoire progressive avec une médiane de survie de 3 à 5 ans après diagnostic. Malgré deux essais cliniques récents démontrant un ralentissement significatif du déclin de la fonction respiratoire chez les patients traités par ces molécules anti-fibrotiques, le pronostic reste sombre et la survie des patients n’est pas améliorée significativement.
Au point de vue physiopathologique, on considère actuellement qu’une agression répétée de l’épithélium alvéolaire serait responsable de lésions au niveau de l’épithélium pulmonaire favorisant la formation d’un exsudat plasmatique alvéolaire ainsi que l’activation des processus de coagulation, de la sécrétion de facteur de croissance comme le TGF-beta par les pneumocytes permettant le recrutement, la prolifération et l’activation de fibroblastes pulmonaires ainsi que le dépôt anormal et excessif de matrice extracellulaire. Lors du processus de fibrose, les fibroblastes ont un phénotype de myofibroblastes et s’organisent en foyers fibroblastiques. L’origine cellulaire de ces cellules mésenchymateuses reste un sujet débattu et les travaux de ces 10 dernières années suggèrent différentes sources cellulaires telles que les fibroblastes interstitiels résidents, les péricytes, les fibrocytes circulants ou les cellules épithéliales ou endothéliales. Très récemment, le partenaire N°2 a proposé que les myofibroblastes proviennent majoritairement des lipofibroblastes. Alors qu’un switch d’un phenotype lipogénique à myogénique intervient lors de la fibrogénèse, un switch opposé a été observé lors de la resolution de la fibrose, résultats qui sont en faveur d’un modèle de dédifférentiation des myofibroblastes. Une fois que les foyers de myofibroblastes sont mis en place, des interactions épithélio-mésenchymateuses complexes vont contribuer à la progression de la pathologie. De nombreuses voies de signalisation, souvent associées au développement du poumon ont été impliquées dans la fibrogénèse, notamment les voies Wnt, Notch, hedgehog, PDGF, FGF et TGF-beta. Notre hypothèse est que ces voies de signalisation de l’embryogénèse impliquées dans les interactions épithélio-mésenchymateuses et la plasticité cellulaire sont réactivées de manière aberrante dans la FPI et sont reponsables de l’activation des myofibroblastes dans la FPI.
Des travaux récents provenant de nos équipes ont mis l’accent sur le rôle central des microARN (miARN) dans la régulation de ces voies de signalisation dans le mésenchyme pulmonaire au cours du développement ou au cours de la réponse fibrogénique aux lésions pulmonaires.
Dans ce projet, les 2 partenaires mettront en commun leur expertise sur le développement pulmonaire normal (Partenaire 2) et pathologique (Partenaires 1&3) afin d’élucider le rôle joué par miR-142 et le cluster miR-199a-214 dans les interactions épithélio-mésenchymateuses impliquées dans les processus fibrotiques et tester l’effet de leur inhibition dans divers modèles in vivo et in vitro.
Ce projet devrait permettre une meilleure compréhension des processus moléculaires impliqués dans le développement pulmonaire mais aussi proposer de nouvelles pistes thérapeutiques pour le traitement de la FPI.