Facteurs de risque de la Maladie de Parkinson chez les femmes de la cohorte E3N – PARKIN-WOMEN

La maladie de Parkinson (MP) est la maladie neurodégénérative la plus fréquente après la maladie d’Alzheimer. Elle est plus environ 1,5 fois plus fréquente chez les hommes que chez les femmes, qui sont exposées aux estrogènes de la puberté à la ménopause et éventuellement après en raison de l’utilisation du traitement hormonal substitutif de la ménopause (THM) et des estrogènes endogènes synthétisés à partir du tissu adipeux. Ces observations, couplées aux résultats des études expérimentales, ont conduit à l’hypothèse du rôle protecteur des estrogènes sur la MP. Néanmoins, peu d’études de cohorte, en particulier en Europe, ont inclus suffisamment de cas chez des femmes pour étudier cette question avec des données prospectives, des événements validés, et une puissance adéquate et leurs résultats demeurent incertains. L’Etude Epidémiologique de l’Education Nationale (E3N) a inclus 98 995 femmes affiliées à la MGEN (Mutuelle générale de l'Éducation nationale) suivies depuis plus de 25 ans et offre l’opportunité d’étudier les facteurs de risque/protecteurs évalués en milieu de vie chez des femmes. Notre objectif est d’étudier le lien entre la MP et l’exposition vie entière aux hormones sexuelles, incluant les estrogènes endogènes à partir des caractéristiques de la vie reproductive et les hormones exogènes.
Les cas de MP seront validés en 3 étapes à partir de dossiers médicaux validés par un comité d’experts. Les cas potentiels seront auto-rapportés par les femmes au cours du suivi et/ou identifiés par la consommation de médicaments antiparkinsoniens dans les bases de remboursement de la MGEN. Nous contacterons ensuite les neurologues, généralistes ou hôpitaux pour obtenir des informations complémentaires sur le diagnostic, les symptômes, l’âge de début et les traitements. Enfin, un comité d’experts statuera sur la nature de l’événement. Pour les femmes pour lesquelles aucune documentation ne sera disponible, nous identifierons les cas de MP par un algorithme validé présentant une bonne sensibilité et spécificité. Au jour d’aujourd’hui, nous avons identifié 929 cas incidents jusqu’en 2014 et poursuivrons l’identification et la validation des cas à l’aide de données actualisées.
L’exposition hormonale sera définie comme i) l’exposition endogène aux estrogènes : âge des premières règles, nombre et l’âge des grossesses, durée d’allaitement, âge et nature de la ménopause, durée de la vie reproductive ; ii) l’exposition aux hormones exogènes : contraception hormonale et THM, en tenant compte des molécules, des doses, de la voie d’administration et de la durée d’utilisation. Nous tiendrons compte de l’adiposité à travers l’indice de masse corporelle mis à jour à chaque questionnaire et évaluerons l’impact de l’âge, du tabac et du café.
Les analyses statistiques reposeront sur des modèles de Cox et des modèles joints avec des variables dépendantes du temps et l’analyse des trajectoires d’exposition. Nous étudierons également le risque de décès lié à la MP et l’impact des caractéristiques hormonales.
Pour étudier la causalité des associations, nous utiliserons les données du consortium COURAGE-PD pour conduire des analyses par randomisation mendélienne. Nous identifierons des polymorphismes associés aux phénotypes d’intérêt (âge de la puberté, âge de la ménopause, niveau plasmatique des estrogènes) et étudierons leur association avec la MP.
Les forces du projet sont le caractère prospectif des données et la longue durée de suivi permettant de limiter les biais de causalité inverse et de détection, la validation des cas pour contrôler les erreurs de classement et une bonne puissance statistique pour détecter des associations, même faibles. De plus, l’approche par randomisation mendélienne permettra d’étudier la causalité des associations.
Ce projet, qui représente la plus grande étude de cohorte sur la MP chez les femmes, aidera à mieux comprendre l’étiologie de la MP et à identifier des sous-groupes à risque afin d’orienter la prévention.