CE34 - Contaminants, écosystèmes et santé

Impact du métabolisme sur les effets ovariens du bisphenol S – MAMBO

Variabilité de la sensibilité aux effets des perturbateurs endocriniens en fonction du statut métabolique de l’individu

L’enjeu du projet est d’étudier si le statut métabolique de l’individu pourrait affecter la sensibilité aux effets d’un perturbateur endocrinien, le bisphénol S

Effets et mécanisme d’action du bisphénol S sur l’ovaire

Le bisphénol A (BPA) a été utilisé pour produire du plastique dans l'industrie agro-alimentaire. Le BPA a des effets délétères sur la fonction de reproduction des mâles et des femelles. En raison de ses effets néfastes, le BPA a été interdit dans l'industrie alimentaire et les analogues structurels, comme le bisphénol S (BPS) ont été largement utilisés comme substitut du BPA. Les premières données obtenues sur le BPS suggèrent des effets similaires des deux molécules.<br /> Cette proposition vise à évaluer si le BPS peut affecter la reproduction humaine et ses interactions potentielles avec le statut métabolique chez les femmes. Nous étudierons donc les effets aigus et chroniques du BPS sur le métabolisme et la physiologie ovarienne, à plusieurs stades de développement dans un modèle humain et ovin.<br /> Jusqu'à présent, les effets des BPS sont surtout décrits dans des modèles de poisson-zèbre ou de rongeur, et les composantes métaboliques sont peu étudiées. Nous prévoyons donc d'étudier les effets des BPS sur la fonction ovarienne et le métabolisme adulte et foetal en utilisant des ovaires humains et des modèles expérimentaux ovins. Chez l'homme, les effets du BPS sur l'initiation de la méiose dans les cellules germinales humaines et la formation de follicules seront étudiés après xénogreffe d'ovaires fœtaux humains chez des souris immunodéficientes. Chez l'adulte, nous évaluerons la relation entre les effets du BPS, les données cliniques métaboliques des femmes (IMC, glycémie, acides gras libres dans le plasma) et la folliculogénèse. Nous recueillerons des cellules de granulosa humaines et du liquide folliculaire de femmes subissant une procédure de fécondation in vitro (FIV) et étudierons à la fois le niveau et les effets du BPS dans ces compartiments.

L'étude in vivo chez le mouton des dose-effets du BPS est l'un des objectifs de ce projet. En utilisant le modèle ovin, dont le statut métabolique a été contrôlé (induit par des régimes à haute ou basse énergie), l’impact d’une exposition chronique de 3 mois au BPS sera étudié sur la population folliculaire et la qualité ovocytaire chez l’adulte. Le métabolisme fœtal, les fonctions placentaires, la physiologie ovarienne et hypothalamique seront également étudiés après une exposition fœtale chronique de 3 mois au bisphénol S chez le mouton. Les étapes précises de la folliculogenèse seront étudiées après l'exposition au BPS, ce qui permettra d'étudier l'activation folliculaire primordiale, la croissance folliculaire préantrale à antrale, la qualité des ovocytes et la stéroïdogenèse de la granulosa.
Il est difficile d'évaluer les effets in vivo du BPS pour plusieurs doses. C'est pourquoi une dose de BPS, correspondant à la DJT du BPA de 50 µg/kg/jour, sera utilisée par les trois partenaires. Dans le modèle ovin, une dose de BPS encore plus faible sera utilisée (4 µg/kg/jour) pour évaluer différents paramètres. Des concentrations supplémentaires de BPS seront évaluées in vitro. En effet, l’effet dose d’une exposition aigue du BPS sera lui étudié in vitro sur les cellules de granulosa ovines et humaines, ainsi que sur les ovocytes ovins.
Les moutons utilisés par les partenaires seront élevés dans la même unité expérimentale, ce qui garantira que les deux partenaires travaillent sur la même race et le même modèle de statut métabolique.

Les premiers marquant du projet indiquent qu’une exposition aigue in vitro du BPS suffit à provoquer des effets sur les cellules de granulosa ovines et humaines, ainsi que sur l’ovocyte de brebis. L’ovocyte semble beaucoup plus sensible aux effets du BPS, en effet, des concentrations environnementales suffisent à altérer sa qualité. Sur les cellules de granulosa, les altérations de la stéroïdogenèse ne sont observées qu’à des concentrations relativement élevées.
Concernant l’exposition chronique des animaux pendant 3 mois au BPS, il semblerait que les doses testées n’altèrent pas la qualité de l’ovocyte chez l’adulte, et n’altèrent pas le métabolisme chez le fœtus. En revanche, le statut métabolique des mères (maigres ou grasses) affecte le poids et le métabolisme énergétique du fœtus.
Les milieux de culture testés ont tous montré des niveaux de BPS non négligeables laissant penser que les procédures de production d’embryons que ce soit chez l’humain (procréation médicalement assistée) ou chez l’animal (entreprise de production d’embryons, notamment des animaux de rente) sont des risques d’exposition supplémentaires pouvant altérer la qualité des embryons produits ou les taux de réussite de ces procédures.

Le projet a plusieurs perspectives socio-économiques en termes de santé humaine et pose la question de l’exposition de la population humaine aux perturbateurs endocriniens et de la variabilité de la sensibilité individuelle à ces polluants environnementaux. En effet, notre approche métabolique des effets potentiels du BPS pourrait conduire à des recommandations individuelles à des populations cibles (femmes enceintes d’une catégorie d’IMC identifiée comme sensible aux bisphénols) qui suivent un protocole de FIV, afin d’n améliorer le taux de réussite. Il serait ainsi possible de réduire le coût des technologies de reproduction assistée pour les couples exposés à ce composé, en évitant les essais en période défavorable. Le projet a d'autres retombées économiques. Si les résultats montrent des effets délétères du BPS sur la qualité des ovocytes et le développement du fœtus, les perspectives du projet pourraient contribuer à sensibiliser les organismes gouvernementaux et à soutenir le retrait du BPS de la liste des substituts du BPA. En rapportant des preuves des effets négatifs du BPS, ce projet pourrait contribuer à limiter son utilisation, il évitera ainsi le coût de l'interdiction d'une substance nocive pour l'environnement largement diffusée.

Les perspectives du projet pourraient également conduire à des remplacements des réactifs utilisés dans les services de PMA, afin de limiter l’exposition aux bisphénols. Enfin, les données générées alimentent la réflexion sur le fait d’analyser individuellement les différents polluant, ou sur la possibilité d’avoir une règlementation par famille de composés, notamment dans le cas de famille comme les bisphénols, dont les différents membres semblent partager au moins en partie les mêmes effets, conduisant à de potentiels effets additifs entre les différents bisphénols.

Les résultats générés dans ce projet ont pour le moment conduit à la publication de 3 articles scientifiques. Le 1er article montre qu’à des concentrations environnementales, le BPS est capable d’altérer la capacité ovocytaire. Le 2e montre que le BPS altère la stéroidogénèse des cellules de granulosa ovine et cela de façon similaire au BPA. Le 3e montre que ces altérations de la steroidogènese sont également retrouvées dans les cellules de granulosa humaines et présente une première estimation de l’exposition de la population humaine via le dosage des liquides folliculaires des femmes suivant un protocole de PMA.
• Amar S, Binet A, Téteau O, Desmarchais A, Papillier P, Lacroix MZ, Maillard V, Guérif F, Elis S. (2020). Bisphenol S Impaired Human Granulosa Cell Steroidogenesis in Vitro. Int J Mol Sci. 2020 Mar 6;21(5):1821. doi: 10.3390/ijms21051821.
• Desmarchais A, Téteau O, Papillier P, Jaubert M, Druart X, Binet A, Maillard V, Elis S. (2020). Bisphenol S Impaired In Vitro Ovine Early Developmental Oocyte Competence. Int J Mol Sci. 2020 Feb 12;21(4). pii: E1238. doi: 10.3390/ijms21041238.
• Téteau O, Jaubert M, Desmarchais A, Papillier P, Binet A, Maillard V, Elis S. (2020). Bisphenol A and S impaired ovine granulosa cell steroidogenesis. Reproduction. 2020 May;159(5):571-583. doi: 10.1530/REP-19-0575.

Le bisphénol A (BPA), un plastifiant utilisé pour produire des contenants dans l'industrie agro-alimentaire, a des effets délétères sur la fonction reproductive (hypothalamus et gonades) des mâles et des femelles. A cause de ses effets, le BPA a été interdit en France (Loi n°2012-1442) dans les biberons et pour l'industrie agro-alimentaire (substance présumée toxique pour la reproduction humaine (R1B) par l’agence chimique européenne (ECHA ; 2014)). De nouveaux analogues du BPA, dont le bisphenol S (BPS), ont ainsi été extensivement utilisés comme substitut du BPA. Il est donc important d'étudier les effets du BPS chez l'humain car les données obtenues chez les rongeurs et les poissons suggèrent que les 2 molécules (BPA et BPS) ont des effets similaires. Par ailleurs, le BPA a aussi été décrit comme un facteur de risque des désordres métaboliques comme le diabète et l’obésité. Le métabolisme lipidique est essentiel pour la fonction ovarienne et la compétence de l’ovocyte au développement et une augmentation de la proportion des femmes obèses présentant des troubles de la reproduction est rapportée.
Ce projet vise à étudier si le BPS peut affecter la reproduction chez la femme et à étudier les interactions avec le statut métabolique de l'individu. Le BPA présente des effets oestrogéniques susceptibles d’altérer la folliculogenèse (activation du follicule primordial, croissance folliculaire et stéroidogenèse). Nous proposons donc d’étudier les effets aigues et chroniques du BPS sur le métabolisme et la physiologie ovarienne, à plusieurs stades de développement, chez l'humain et sur un modèle de brebis. Nous avons choisi le modèle ovin car il est plus pertinent vis-à-vis de l’homme, en terme de métabolisme et de reproduction, que les modèles rongeurs. La cinétique de la folliculogenèse et le développement embryonnaire et foetal sont comparables entre ces deux espèces. Au cours du développement foetal humain et ovin, les perturbateurs endocriniens affectent le fonctionnement ovarien, le pancreas et l’hypothalamus dans les mêmes fenêtres temporelles de sensibilité. Jusqu’à présent, les effets du BPS ont été principalement décrits chez les poisons et rongeurs, et la composante métabolique de leurs effets n’est que très peu étudiée. Nous envisageons donc d’étudier les effets ovariens et métaboliques du BPS en utilisant des modèles ex vivo ou in vitro humains et un modèle physiologique ovin. Plusieurs stades physiologiques seront étudiés. L’ovaire (notamment foetal) est un tissu sensible, affecté même par des doses faibles de BPA, c’est donc un tissu pertinent pour étudier les effets du BPS. Chez l’humain, les études sur l’ovaire visent à évaluer la relation entre le statut métabolique des patients (IMC, glycémie) et le fonctionnement ovarien et porteront sur 2 stades: l’ovaire foetal et les cellules de granulosa chez l’adulte. Les effets du BPA sur l’initiation de la méiose dans les cellules germinales et sur la formation des follicules seront étudiés grâce à la xénogreffe d’ovaires humains foetaux sur des souris immunodéficientes. Les cellules de granulosa seront collectées à partir de femmes suivant un protocole de fécondation in vitro, et seront mises en culture pour étudier l’effet du BPS. Le modèle ovin permettra d’étudier 2 groupes de brebis dont le statut métabolique (maigres versus grasses) est contrôlé. Le métabolisme du foetus, les fonctions placentaires, la physiologie ovarienne et hypothalamique seront étudiés après exposition aiguë ou chronique du fetus au BPS (perfusion maternelle). Les effets du BPS seront également étudiés sur les différents stades de la folliculogenèse: activation du follicule primordial, formation de l’antrum, stéroidogenèse des cellules de la granulosa et qualité ovocytaire. L’originalité du projet MAMBO repose sur l’étude des effets du BPS à des stades variés et sensibles du développement: follicules et ovocytes chez l’adulte, développement foetal et jeunes femelles exposées in utero.

Coordination du projet

Sébastien ELIS (Physiologie de la reproduction et des comportements)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

TOXALIM Toxicologie Alimentaire
PRC Physiologie de la reproduction et des comportements
SCSR Stabilité génétique, Cellules Souches et Radiations

Aide de l'ANR 492 828 euros
Début et durée du projet scientifique : janvier 2019 - 48 Mois

Liens utiles

Explorez notre base de projets financés

 

 

L’ANR met à disposition ses jeux de données sur les projets, cliquez ici pour en savoir plus.

Inscrivez-vous à notre newsletter
pour recevoir nos actualités
S'inscrire à notre newsletter