Développement de nouveaux rodenticides efficaces et écocompatibles – ROC

Le contrôle des populations de rongeurs est crucial d’un point de vue sanitaire et économique. Cette gestion repose très souvent sur l’utilisation d’anticoagulants rodonticides (AR) confrontée à 2 problèmes majeurs, i/ les phénomènes de résistance dus à des mutations de l’enzyme cible des AR, la VKORC1, et ii/ leur écotoxicité du fait de leur rémanence très longue et de leur non-spécificité d’action. Ces 2 problèmes nous laissent parfois sans solution contre les pullulations de rongeurs. Le développement de nouveaux rodonticides est donc indispensable. Le cahier des charges de telles molécules est complexe : les molécules doivent avoir un effet différé pour contourner l’aversion alimentaire des rongeurs, un antidote doit être disponible en cas d’ingestion accidentelle, elles doivent être spécifiques d’espèces afin d’éviter les problèmes d’écotoxicité. Cibler l’enzyme VKORC1 est une bonne façon de répondre à ce cahier des charges. Son inhibition permet d’obtenir un effet différé et cette inhibition peut être rapidement contrée par l’utilisation de vitamine K.
Les avancées récentes dans la compréhension structurale et fonctionnelle de VKORC1 permettent aujourd’hui d’envisager un développement d’inhibiteurs de VKORC1, efficaces, spécifiques d’espèces, capables de surmonter les problèmes de résistance. Ces nouvelles molécules pourraient cibler le site catalytique de VKORC1 ou empêcher l'activation de VKORC1.

Le projet ROC est une étude multi-disciplinaire de drug-design ayant pour but :
-d’identifier le partenaire redox de VKORC1 pour proposer une nouvelle cible toxicologique basé sur des études cellulaires moléculaires et enzymatiques
-de caractériser les 2 sites d’interactions de la VKORC1 pouvant être ciblés par des inhibiteurs par des études de modélisation moléculaire, enzymologiques et biophysiques et de déterminer les différences entres les VKORC1 des espèces cibles et non-cibles afin d’envisager une conception d’inhibiteurs spécifiques d’espèce.
-de déterminer les conséquences structurales et fonctionnelles des mutations de VKORC1 sur ces 2 sites afin d’obtenir des poches consensus
- de définir sur la base de ces poches consensus de nouveaux inhibiteurs par screening de chimiothèque virtuelle, synthèse de novo et étude de structure activité
- de tester l’efficacité de ces nouveaux inhibiteurs par des études in vitro, ex vivo et in vivo.

Le projet ROC repose sur une collaboration permanente entre 5 groupes ayant une complémentarité optimale dans leur expertise scientifique respective. V. Lattard (USC1233, coordinateur), possède une forte expertise sur les enzymes VKORC1 et la résistance aux AR. L. Tchertanov (CMLA-ENS) est une physicienne spécialisée en modélisation moléculaire et en simulation numérique des enzymes membranaires. Sophie Rahuel-Clermont (IMOPA-CNRS) est une enzymologiste et biophysicienne ayant une forte expertise en enzymes rédox Cys-dépendantes, Florence Popowycz (ICBMS-INSA) est une chimiste organique, et Hervé Caruel (Liphatech) a une expertise unique dans la production d'appâts rongeurs.

Scientifiquement, ce projet permettra i/ une meilleure compréhension structurale et fonctionnelle de l’enzyme VKORC1, ii/ une compréhension des conséquences structurales des mutations et iii/ une exploration d’une nouvelle stratégie d’inhibition de VKORC1. Ce projet permettra de mettre à disposition de la société de nouvelles solutions de lutte contre les rongeurs respectueuses de l’environnement. Ces solutions, si elles remplissent toutes les attentes, seront à terme produites et vendues par la société Liphatech partenaire de ce projet.