CE19 - Technologies pour la santé

L'oeil, une fenêtre ouverte sur le couplage neuro-vasculaire – EyeWin

Eyewin, une fenêtre ouverte sur le coulage neurovasculaire

Le couplage neurovasculaire (CNV) désigne le mécanisme par lequel l'apport en oxygène et nutriments est ajusté à l'activité neuronale via la régulation du flux sanguin. Le dysfonctionnement du CNV est au coeur de diverses maladies. Des techniques non invasives sont utilisées sur l'homme (BOLD fRMI) mais manquent de résolution. La rétine offre un accès à l'étude du CNV par des méthodes optiques non invasives si de hautes résolutions spatiales et temporelles sont atteintes.

Enjeux et objectifs du projet Eyewin

L’objectif du projet Eyewin est de développer et mettre en œuvre un outil clinique permettant d’étudier le couplage neuro-vasculaire (CNV) dans la rétine à l’échelle du micromètre et de la milliseconde. Il s’agit de pouvoir explorer le CNV grâce à une stimulation et une imagerie de biomarqueurs de la réponse vasculaire à haute résolution. Le projet Eyewin vise ainsi à explorer le CNV à travers diverses régions de la rétine, à différentes échelles temporelles et spatiales afin de mieux comprendre comment le CNV module la circulation sanguine dans les diverses couches rétiniennes. L’objectif est de pouvoir générer des cartes de biomarqueurs pour chaque zone rétinienne par le traitement des images obtenues, et d’identifier des zones de comportement anormal. Cette cartographie clinique permettra ainsi de comprendre les mécanismes sous-jacents des principales maladies associées à une perte de vision et des troubles du système neuro-vasculaire. L’impact attendu du projet va au-delà de l’opthalmologie, car l’œil est une fenêtre sur le réseau neurovasculaire du cerveau.

Le projet Eyewin s’appuie sur plusieurs outils :
- Le banc Clovis3D, développé dans une ANR précédente éponyme pour étudier et traiter par photocoagulation laser la rétinopathie diabétique et l’œdème maculaire avec une résolution inégalée, grâce à un système d’optique adaptative ;
- La plateforme EcurOeil du groupe PARIS : ce banc installé à l’hôpital des 15-20 est équipé d’optique adaptative et réalise une imagerie rétinienne à l’état de l’art et permet le test de concepts novateurs d’imagerie, sur patients ;
- La caméra rétinienne commerciale RTX1, qui permet d’imager un grand nombre de sujets (avec une résolution spatiale et temporelle moindre qu’ECUROeil et CLOVIS3D) pour sélectionner les cas les plus pertinents pour l’étude et en préciser le besoin clinique
Le projet Eyewin est structuré autour de 4 axes (workpackages) :
1- analyser le besoin clinique et les conditions d’étude du CNV
2- adapter les moyens EcurOeil et Clovis3D à la stimulation et développer les fonctions d’imagerie fonctionnelle
3- amener le banc Clovis3D au statut d’outil clinique
4- réaliser l’exploration clinique du CNV

Une analyse préliminaire du couplage neurovasculaire rétinien a été mené sur le RTX1 et a permis d'élaborer une stratégie de tests cliniques s'appuyant sur les divers moyens expérimentaux envisagés dans le cadre de Eyewin, en identifiant les modifications requises.
L'analyse a permis d'identifier aussi les limitations des bancs actuels, notamment en terme de robustesse et performance.Un travail d’optimisation et de robustification a donc été mené sur les points suivants :
- Stabilisation haute performance de l'imagerie rétinienne sur Clovis3D : afin de garantir une stimulation ciblée et une imagerie haute résolution de haut contraste,une stabilisation à mieux que 1.5µm rms 85% du temps par gestion des saccades a été obtenue plaçant Clovis3D à l'état de l'art.

- Optimisation de la performance grand champ : Clovis3D étant limité à un champ corrigé de 2°, nous avons conçu un correcteur optique grand champ permettant de s’affranchir de cette limitation pour imager et évaluer le CNV sur un champ plus large de 4°.

- Robustification du moyen : pour permettre l’usage du banc sur patient, et en complément de la stabilisation, une méthode originale de mesure de front d’onde par Shack-Hartmann a été développée assurant une robustesse accrue, même en conditions de mesures dégradées.

- Nouvelle méthodologie d’imagerie haute résolution : pour améliorer le contraste des caméras rétiniennes et la précision de l'évaluation de la réponse vasculaire, une approche hybride entre ophtalmoscopes plein champ et ophtalmoscopes à balayage a été développée : l’ophtalmoscope à champ partiel (Partial Field Illumination Ophthalmoscope). Ce concept novateur est testé sur EcurOeil.

- Clovis3D et Ecuroeil bancs cliniques : les bancs ont été adaptés pour devenir des outils cliniques, par un dossier ANSM, l'évaluation des conditions de sécurité oculaires, et en évaluant les risques d'échauffement rétinien ou au niveau de la EPR. L'ergonomie des bancs a été adaptée.

Le banc CLovis3D a aujourd’hui atteint les niveaux de performance, de robustesse et d’ergonomie propices à son usage clinique sur patient, et ce malgré diverses difficultés et retard. Les prochaines étapes du projet sont donc :
- Le transfert et installation de Clovis3D à l’hôpital des 15-20 (CIC1423), prévu à l’été 2021.
- Le démarrage des tests de stimulation parallèlement sur EcurOeil et Clovis3D, en profitant des spécificités de chaque banc. La stimulation sera d’abord menée sur champ large pour valider l’imagerie fonctionnelle et corroborer les résultats à ceux obtenus sur le RTX-1, en suivant une stratégie de stimulation similaire (second semestre 2021). Clovis3D et EcurOeil fourniront déjà une imagerie plus résolue spatialement et temporellement, et l'ophtalmoscope à champ partiel implanté sur EcurOeil fournira une imagerie fonctionnelle améliorée (contraste accru).
En 2022 seront menés :
- d’une part une étude du CNV en stimulation champ large (plein champ rétinien) ou semi-large (plusieurs degrés dans l’œil) sur patient selon le procédé validé en 2021.
- d’autre part un ajustement de clovis3D pour permettre la stimulation ciblée, et son étude sur patient.

Notons que les travaux menés ont permis d'identifier une application originale et connexe : la psychophysique, car la mesure à très haute précision des micromouvements oculaires en fixation est un biomarqueur du vieillissement normal ou de la dégénérescence du réseau neuro-vasculaire rétinien, au même titre que le couplage vasculaire. Les évolutions du système EcurOeil opérées dans le cadre d’EyeWin permettent d’acquérir des données de qualité inégalées pour caractériser les mouvements fins en fixation.

- Analyse préliminaire du couplage neurovasculaire dans l'oeil : Rapport de Master de D. Castro Farias.

- Stabilisation haute performance : une méthode de stabilisation par corrélation rapide d’images rétinienne avec détection de saccades a permis d’atteindre les meilleurs performances mondiales en stabilisant la rétine à 1.5µm rms près, 85% du temps (hors saccades). (article en cours de rédaction)

- Robustification de la mesure des aberrations oculaires par Shack-Hartmann : ces travaux permettent d’envisager une utilisation plus robuste du Shack-Hartmann pour l’optique adaptative sur patient. (article en cours de rédaction)

- Evaluation de l’effet thermo-optique d’un laser confiné dans la rétine : ces travaux portent sur l’impact thermique et la nécrose possible lors de l’usage d’un laser dans la rétine, à la fois pour contrôler les limites de la stimulation, ou, à plus forte énergie, de la photocoagulation (article en rédaction)

Ces trois résultats marquants ont été obtenus dans le cadre de la thèse A. Chen et ont fait l'objet de plusieurs présentations orales en conférences nationales ou internationales.

- Développement d’une nouvelle méthodologie d’imagerie haute résolution (article L. Kraftt) : ces travaux visent à améliorer le contraste des caméras rétiniennes pour l’imagerie vasculaire en proposant un hybride entre ophtalmoscopes plein champ et ophtalmoscopes à balayage (article en revue).

- Validation des bancs Clovis3D et EcurOeil en tant que plateformes d’imagerie par l’ANSM : cet agrément permet d’envisager l’usage des bancs en imagerie, avec une modification à anticiper pour la stimulation.

- Brevet : dépôt de 2 brevets relatifs au banc Clovis3D :
Laser photocoagulation system of a retina
Method for optical incoherence tomography in ophthalmology

Le Couplage Neuro-Vasculaire (CNV) désigne le lien entre une activité neuronale accrue et une augmentation du flux sanguin. Le CNV est un mécanisme central de la rétine et une altération du CNV est observée dans la plupart des maladies rétiniennes telles que la rétinopathie diabétique (RD), le glaucome et la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA). Une caractérisation fine du CNV permettrait de suivre l’évolution de ces maladies et pourrait permettre le développement de thérapies. Le CNV est généralement mis en évidence par une illumination variable des photorécepteurs et la mesure de l’évolution à court terme du débit sanguin suite à la stimulation. De nombreuses techniques ont été utilisées pour analyser le CNV dans la rétine mais ces méthodes manquent de résolution dans la stimulation et l’imagerie vasculaire. Or une résolution spatiale accrue est nécessaire puisque le contrôle du flux sanguin dans la rétine est précisément localisé, la RD et la DMLA se développent autour de lésions localisées, enfin le CNV touche différemment les multiples couches de vascularisation de la rétine. Le but du projet est de fournir un outil d’expertise clinique pour sonder le CNV dans la rétine, à l’échelle du micron et de la milliseconde. Le CNV peut être analysé grâce à l’évolution du calibre des vaisseaux, l’évolution du flux sanguin et l’oxymétrie en réponse à la stimulation. Le système proposé stimulera de manière sélective les zones pathologiques de la rétine centrale (typiquement 100µm de coté) positionnées à quelques microns près, une résolution inégalée dans l’étude du CNV. Les biomarqueurs seront imagés à l’échelle du micron et de la milliseconde. Le système reposera pour cela sur un dispositif pré-existant, le banc Clovis3D, développé pour la photocoagulation laser de la rétine à haute résolution. Ce banc inclut un SD-OCT colocalisé avec un imageur de type AOFIO, représentant un puissant outil pour l’étude du CNV. L’imagerie sera réalisée dans le proche infrarouge pour réduire toute stimulation parasite. Des cartes des biomarqueurs seront produites pour chaque zone de la rétine. Celles présentant des anormalités seront identifiées lors du traitement d’image pour fournir au clinicien une représentation visuelle des portions de la rétine présentant une fonction atténuée qu’il pourra cibler pour une possible thérapie. L’efficacité de celle-ci pourra être suivie grâce au même outil. Pour atteindre ces objectifs ambitieux, les besoins cliniques seront évalués à partir de bases de données existantes et de tests cliniques utilisant des appareils déjà disponibles. L’objectif est d’identifier les biomarqueurs les plus intéressants et les paramètres de détection optimale. Ces besoins seront transcrits en spécifications pour le système. Les évolutions nécessaires du banc pour permettre une stimulation optimale seront implantées. Les techniques d’imagerie vasculaire fonctionnelle seront développées et implantées. Ces concepts d’imagerie innovants pourront être testés préalablement sur la plateforme de test du groupe PARIS afin de réduire les risques. Enfin, pour réaliser des tests cliniques dans des conditions optimales de sécurité et de confort pour le clinicien et le patient le banc sera amélioré pour passer de l’état de prototype à celui d’une plateforme de test pré-clinique, conforme aux exigences de l’ANSM. Des tests cliniques pourront alors être menés pour explorer le CNV local en considérant un nombre significatif de patients pour établir des résultats statistiques pertinents. Le projet s’appuie sur un consortium éprouvé regroupant des cliniciens, un institut de recherche spécialisé dans le transfert de technologie et un leader international de l’industrie, ayant acquis une expérience commune grâce à plusieurs projets dont Clovis3D. Des progrès significatifs sont attendus à la fois en terme de diagnostic et de thérapie pour des pathologies associées aux disfonctionnements cérébro-vasculaires avec un impact sociétal potentiel fort.

Coordination du projet

CYRIL PETIT (OFFICE NATIONAL D'ETUDES ET RECHERCHES AEROSPATIALES)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

CIC1423 CIC des XV-XX
QLM QUANTEL MEDICAL
ONERA OFFICE NATIONAL D'ETUDES ET RECHERCHES AEROSPATIALES

Aide de l'ANR 483 801 euros
Début et durée du projet scientifique : - 36 Mois

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