CE18 - Innovation biomédicale

Inhibiteurs de FLT3 pour le traitement des douleurs neuropathiques – NEUROPATH

NEUROPATH

Les douleurs neuropathiques (DN) sont des maladies chroniques causées par des lésions nerveuses secondaires à d'autres pathologies (ex: diabète), à des lésions chirurgicales ou traumatiques. Les traitements des DN sont non-spécifiques, peu efficaces et génèrent des effets secondaires. Les chercheurs de NEUROPATH ont découvert que les DN étaient dues à la stimulation du Récepteur Tyrosine Kinase FLT3. Son inhibition apparaît donc être une stratégie adaptée pour traiter les DN.

Mettre au point un médicament efficace et sûr pour le traitement de la DN

L'enjeu est de concevoir et développer une molécule efficace et bien tolérée pour le traitement de la DN. Comme c'est une maladie chronique, qui nécessite des traitements de longue durée, l'enjeu de sécurité du médicament est essentiel. Les inhibiteurs «classiques« des Récepteurs Tyrosine Kinase (RTK) ciblent la kinase intracellulaire, dont la structure est largement conservée parmi les RTK et autres kinases. De ce fait, ils manquent de spécificité et leur interaction avec d'autres kinases génèrent des effets secondaires, qui peuvent être acceptables dans le traitement du cancer qui utilisent aussi ce type de molécules, mais inacceptables pour la DN. La voie choisie par NEUROPATH est innovante mais plus difficile, puisque les molécules qui font l'objet du programme ciblent la partie extracellulaire de FLT3, qui est unique pour chaque RTK. Ainsi, les molécules choisies bloquent l'interaction entre le récepteur FLT3 et son ligand FL. Elles le font de manière sélective et non-compétitive; ce sont des modulateurs allostériques négatifs (NAM). Un prototype de NAM FLT3 avait déjà été identifié, le BDT001 (voir Rivat et al/, Nat Commun, 2018, 9:1042), qui montre une efficacité exceptionnelle dans les différents modèles animaux de DN, par l'ampleur et la durée d'action de son effet. <br />L'objectif est maintenant d'identifier une molécule améliorée et de la développer jusqu'au stade de candidat préclinique prêt à entrer dans le développement réglementaire.

Les molécules qui sont à la base du programme de sélection et Les molécules qui sont à la base du programme de sélection et d'optimisation sont issues d'un criblage à haut débit. Les hits validés et pré-sélectionnés ont été soumis à des tests prédictifs de leurs qualités de futurs médicaments pour en sélectionner les plus aptes au développement. Les séries chimiques issues de ces hits sont ensuite soumis à des modulations chimiques, puis aux mêmes test prédictifs, complétés par des tests pharmacologiques évaluant leur efficacité dans des modèles de DN. Ce processus itératif est répété jusqu'à la sélection d'un candidat préclinique prêt à entrer en développement réglementaire.

Plusieurs séries chimiques possibles ont émergé de la pré-sélection et des analogues de ces hits ont été conçus et synthétisés, puis évalués. L’une de ces séries est en cours d’amélioration (élimination des alertes chimiques) et une seconde série est également travaillée. Actuellement, ces 2 séries sont en cours d’optimisation dans l’objectif d’en isoler un candidat préclinique. Un lead a été identifié, qui présente d’excellentes qualités pour un futur développement, une excellente sélectivité vis-à-vis d’autres cibles et une sélectivité pour le FLT3 neuronal. Ce lead a été évalué dans un modèle de DN chez le rat (le modèle « Chronic Constriction Injury »).
Les autres objectifs du programme seront atteints dans la période couverte par le financement ANR.

Nous prévoyons de poursuivre le programme de sélection jusqu'à l'obtention du candidat préclinique. Au-delà, l'entreprise BIODOL, coordinatrice du projet, a sécurisé son financement pour poursuivre le développement réglementaire après la fin du programme ANR jusqu'à l'obtention de l'autorisation des essais cliniques.

1. D. Rognan: FLT3 negative allosteric modulators: from screenings hit to a preclinical candidate, 7th International Conference of Cancer and Ageing, Wuhan (Chine), 28-31 octobre 2019.
2. D. Rognan: FLT3 negative allosteric modulators: from a screening hit to a preclinical candidate, Journée scientifique de la Fédération de Recherche FR2708, Orléans, 25 avril 2019.
3. D. Rognan: FLT3 negative allosteric modulators: from screenings hit to a preclinical candidate, 8th annual meeting of the GDR 3545 GPCR International Meeting, Montpellier, 9-11 octobre 2019.
4. D. Rognan: FL3 negative allosteric modulators: From screening hits to a preclinical candidate. 6th Barrande Meeting, Strasbourg, 23-24 Septembre 2019

Les douleurs neuropathiques périphériques (DNP) sont causées par une lésion nerveuse, secondaire à une pathologie comme le diabète ou le zona, ou à un traumatisme ou une intervention chirurgicale. Les DNP sont partiellement résistantes aux thérapies actuelles, qui ne sont que symptomatiques et ont une efficacité et sécurité médiocres. Les mécanismes à l’origine des DNP sont restés largement incompris. En utilisant différents modèles de DNP et façons d'inhiber la fonction de FLT3, nous avons identifié FLT3 comme la cible en amont responsable des DNP. En ciblant le site extracellulaire d’interaction de FLT3 avec son ligand FL, nous avons identifié des prototypes d'inhibiteurs extracellulaires, qui bloquent complètement les DNP. Pour identifier de nouveaux composés améliorés, 48 000 composés ont été criblés et 10 séries chimiques ont été validées. Les objectifs du projet sont d'optimiser les propriétés pharmacodynamiques, pharmacocinétiques et de sécurité de 2 séries chimiques et d'identifier un Candidat Préclinique, qui sera proposé sous licence à un partenaire pharmaceutique. Le Consortium impliquera une PME et 2 laboratoires académiques spécialisées dans la chimie médicinale et la douleur, respectivement.

Coordinateur du projet

Monsieur Pierre SOKOLOFF (BIODOL THERAPEUTICS)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

BDT BIODOL THERAPEUTICS
INM Institut des Neurosciences de Montpellier - Déficits Sensoriels et Moteurs
LIT Laboratoire d'Innovation Thérapeutique

Aide de l'ANR 676 908 euros
Début et durée du projet scientifique : mars 2019 - 36 Mois

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