Agents anti-leishmaniose ciblant le trafic intracellulaire de la cellule hôte – LeishmaStop

Les leishmanioses sont un ensemble de maladies tropicales et subtropicales provoquées par des parasites protozoaires du genre Leishmania transmis par le phlébotome et présentant différentes expressions cliniques. En 2018, environ 12 millions d'êtres humains sont affectés par les leishmanioses. Dans les pays d'Europe du Sud, L. infantum affecte principalement les chiens et parfois les humains. Les nouveaux cas canins sont estimés à 40 000 par an dans le sud de la France alors que plusieurs centaines de cas humains surviennent chaque année en Europe du Sud, principalement chez les enfants et les patients immunodéprimés.
La chimiothérapie anti-leishmanienne est chère, aspécifique et toxique, et la pharmaco-résistance est habituelle ou à risque, principalement à l’antimoine, et récemment à la miltéfosine et à l'amphotéricine B. Malgré le lancement du premier vaccin contre la leishmaniose canine, de nouveaux traitements sont nécessaires car la protection vaccinale des chiens ne devrait réduire que les charges parasitaires in vivo et aucun vaccin n'est actuellement disponible pour l'usage humain. Les parasites de Leishmania envahissent avec succès les cellules hôtes parce qu'ils détournent le mécanisme de trafic intracellulaire de l’hôte à leur profit pour maintenir des vacuoles dans lesquelles ils prolifèrent. Des inhibiteurs chimiques d'éléments clés de cette machinerie détournée devraient handicaper la survie du parasite.
Nous avons identifié par criblage moléculaire (Stechmann et al., Cell 2010) la molécule ABMA qui protège les cellules contre diverses toxines et agents pathogènes : virus, bactéries intracellulaires et parasite Leishmania infantum (Wu et al., Scientific reports 2017). Comme le mécanisme d'action d’ABMA est limité aux compartiments endosomaux de la cellule hôte, il réduit l'infection cellulaire des pathogènes qui dépendent de cette voie pour envahir les cellules. Ainsi, en agissant sur les cellules hôtes, et non sur les agents pathogènes, la molécule protège les cellules ciblées.
Nous avons criblé plus d'une centaine d'analogues d'ABMA contre les formes amastigotes axéniques et intra-macrophagiques de L. infantum et observé diverses activités antiparasitaires. Des composés d’intérêt ont été sélectionnés sur la base d'une activité sélective contre les formes parasitaires intramacrophagiques et de propriétés physicochimiques favorables. La preuve de concept in vivo a été obtenue avec un dérivé d’ABMA dans un modèle murin d'infection par voie intrapéritonéale. L’application d’autres critères de drugabilité nous a permis de sélectionner un candidat-médicament potentiel, avec une molécule analogue en back-up, compatible avec la production d'une pilule pour le traitement de la leishmaniose par voie orale.
Le but du projet est de développer une nouvelle classe de médicaments anti-Leishmania par voie orale, ciblant les composants de la machinerie intracellulaire de l'hôte au lieu de cibler les parasites, réduisant ainsi le risque d'acquisition de résistance aux médicaments par les parasites.
Nos objectifs sont de développer un candidat-médicament prêt pour des études de sécurité réglementaire et pour une évaluation clinique chez des chiens patients atteints de leishmaniose. A cette fin, nous réaliserons: (1) Synthèse à grande échelle dans un schéma compatible avec la production pharmaceutique; (2) Caractérisation physicochimique approfondie des meilleures formes cristallines assurant la stabilité, la solubilité après l'administration orale et la formulation; (3) Radiomarquage et biodistribution de la molécule mère et des métabolites; (4) Détermination de la dose et durée du traitement, et évaluation de la toxicité; (5) Pharmacocinétique et tolérance pré-règlementaire chez le chien; (6) Identification, synthèse et évaluation de l'activité antiparasitaire des principaux métabolites identifiés chez le chien; (6) Compréhension du mécanisme de protection des cellules contre le parasite.