CE18 - Innovation biomédicale

Développement d'un nouvel antipaludique ciblant plusieurs étapes du cycle de Plasmodium – plasmodrug

Résumé de soumission

En 2018, le paludisme demeure un problème de santé publique majeur puisque cette infection à Plasmodium, sévissant dans 91 pays, tue plus de 440.000 personnes chaque année, dont une majorité d’enfants en Afrique. Comme c’est le cas pour la plupart des maladies infectieuses, l’émergence de souches résistantes de P. falciparum aux antipaludiques est aujourd’hui une préoccupation majeure. On observe en effet la recrudescence, en Asie, de résistances aux dérivés de l’artémisinine (traitement de référence pour le paludisme à P. falciparum) et le développement concomitant de souches multi-résistantes susceptibles de se propager au reste du monde sans option thérapeutique.
Par conséquent, dans le but de contourner les résistances parasitaires, les nouveaux composés antipaludiques devront être actifs sur les souches résistantes à l’artémisinine et posséder un mécanisme d’action novateur. Il est aussi crucial de développer de nouvelles molécules ciblant à la fois les cycles asexué (hépatique et érythrocytaire) et sexué (gamétocytes) du parasite, notamment afin de bloquer la transmission du paludisme. Nous avons préalablement identifié une molécule chef de file en série thiénopyrimidinone, répondant à ces critères, agissant sur les stades érythrocytaire, hépatique et sexué de P. falciparum : la Gamhépathiopine (ou M1). Cette molécule originale, qui n’exerce pas son activité selon un mode d’action déjà décrit pour les antipaludiques actuellement sur le marché, présente des activités in vitro excellentes, y compris sur les parasites résistants à l’artémisinine. Ces résultats prometteurs sont toutefois tempérés par une métabolisation hépatique rapide et une faible solubilité aqueuse qui limitent l’activité de M1 in vivo.
Dans ce contexte, notre projet propose de pharmacomoduler M1 afin d’optimiser ses propriétés physicochimiques et pharmacocinétiques et de potentialiser son activité in vivo. Le problème de la stabilité métabolique sera traité en modifiant les deux sites de métabolisation identifiés. D’autre part, la solubilité aqueuse sera améliorée par introduction de groupes polaires et/ou synthèse de pro-drogues hydrophiles. Un travail additionnel de pharmacomodulation est proposé afin d’identifier de nouveaux chefs de file antiplasmodiaux et d’en moduler la parenté structurale avec les bases puriques, dans l’hypothèse d’un mécanisme d’action reposant sur l’inhibition de kinases plasmodiales. Les nouvelles molécules seront évaluées in vitro sur les stades érythrocytaires (souches sensibles et résistantes) et pour leur cytotoxicité. Les composés les plus actifs seront étudiés 1) pour leur caractère mutagène 2) in vitro contre les stades hépatiques (P. yoelii, P. falciparum et P. vivax, et vis-à-vis de leur action sur les gamétocytes et leur capacité à bloquer la transmission du parasite à l’Anophèle (vecteur de la maladie) puis 3) in vivo, après mise en forme galénique éventuelle dans des nanoémulsions, sur un modèle de souris soit infectées par P. yoelii soit humanisées et infectées par P. falciparum ou P. vivax afin de valider l’apport des modifications chimiques vis-à-vis des propriétés pharmacocinétiques et la conservation de l’activité multi-stade. La dernière partie du projet concerne enfin l’identification de la cible plasmodiale de M1, avec pour objectif l’identification de son mode d’action. Une première hypothèse basée sur la structure de M1 (analogue de purines) et sur les données récentes de la littérature consiste à postuler l’implication d’une kinase plasmodiale pour expliquer son activité. C’est pourquoi une étude de phospho-protéomique sera menée. En parallèle et dans le but d’étendre l’étude du mécanisme d’action de M1 à un panel de cibles potentielles qui ne soit pas limité à des kinases, un procédé de chromatographie d’affinité sera appliqué à M1 (immobilisé sur un support solide via un bras espaceur) afin de tenter d’isoler sa cible à partir d’un lysat plasmodial et de procéder à son identification par MALDI-TOF.

Coordinateur du projet

Monsieur Vincent Lisowski (Institut des Biomolécules Max Mousseron)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

IBMM Institut des Biomolécules Max Mousseron
CNRS /LCC Centre National de la Recherche scientifique / LABORATOIRE DE CHIMIE DE COORDINATION
Biomedecine Discovery Institute / Department of microbiology
CERMN CENTRE D'ETUDES ET DE RECHERCHE SUR LE MEDICAMENT DE NORMANDIE
VITROME Vecteurs Infections TROpicales et Mediterranéennes
CIMI Centre d'Immunologie et de Maladies Infectieuses

Aide de l'ANR 448 230 euros
Début et durée du projet scientifique : - 42 Mois

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