CE18 - Innovation biomédicale

Un modèle 3D d'adipocytes beiges dérivés de cellules iPS humaines pour le criblage de molécules et pour la thérapie cellulaire de l'obésité – hiPSC-Adipospheres

Des organoides de tissu adipeux beige humain pour le criblage de molécules et les biothérapies

La lutte contre l’obésité et troubles métaboliques associés est un défi de santé public. Le très faible taux de réussite dans les essais cliniques, et la découverte de nouveaux médicaments restant une activité lente et coûteuse, il est nécessaire de proposer une approche innovante et alternative pour contrer cette maladie. Nous proposons de nouveaux modèles précliniques in vitro consistant à générer des organoïdes de tissu adipeux beige humain pour le criblage de médicaments et la biothérapie.

De nouveaux modèles de tissu adipeux beige humain

Les études sur le brunissement du tissu adipeux blanc sont limitées par le manque de modèles in vitro mimant les conditions physiologiques et le microenvironnement natif. Les modèles classiquement utilisés sont en effet des mono-cultures, cultivées en 2 dimensions (2D), conditions expérimentales relativement éloignées des conditions physiologiques dans lesquelles les cellules évoluent au sein de l’organe. <br />Nous avons, a partir de différentes sources comme les iPSCs humaines et la fraction stromal du tissu adipeux, développé des modèle d’organoïdes de tissu adipeux humain

Nous avons généré des organoïdes dérivés d’iPSc humaines qui se forment spontanément et sans ajout de matrice, et à partir de fraction stromale de tissu adipeux en utilisant des hydrogels dérivés du collagène afin de mimer au mieux la matrice extracellulaire native.
Nous avons utilisé des technologies avancées de microfabrication pour proposer un modèle innovant pour une meilleure prédiction in vitro de l'efficacité du candidat médicament. L'objectif secondaire est de démontrer que les adiposphères améliorent les paramètres métaboliques lorsqu'elles sont transplantées dans un modèle murin préclinique d'obésité.

Les nouveaux modèles de tissu adipeux beige humain en 3D que nous avons généré sont très semblables au tissu natif. Ils pourront être utilisés i) pour du criblage de molécules capables d’activer le brunissement du tissu adipeux blanc humain, ii) comme modèle pour mieux comprendre son développement, sa physiologie et les mécanismes à l’origine de sa dysfonction et iii) comme un médicament de thérapie innovante (MTIs) qui après greffe dans l’organisme pourra être utilisé pour traiter les dysfonctions métaboliques liées au vieillissement, à l’obésité et aux maladies métaboliques.

D’un point de vue technologique, le projet a permis de valider une approche expérimentale pour la construction d’architectures multisphères par placement et photopolymérisation de gel. Cette approche, réalisée de façon manuelle dans le cadre de ce projet sera de développer une plateforme de bioimpression 3D de sphéroïdes et de biomatériaux photosensibles totalement automatisée. Puis de démontrer que les adiposphères améliorent les paramètres métaboliques lorsqu'elles sont transplantées dans un modèle murin préclinique d'obésité.

Les résultats ont été valorisés par le dépôt de 2 brevets, de deux articles de revues publiés, d'un chaiptre technique, et de deux publications scientifiques soumises à publication.

Des stratégies alternatives sont nécessaires pour lutter contre l'obésité et les troubles métaboliques associés, y compris le diabète et les maladies cardiovasculaires. Les adipocytes bruns et brun-like (BA) stockent les graisses, mais contrairement aux adipocytes blancs, les BA activés sont équipés pour dissiper l'énergie stockée. Par conséquent, les BA représentent des cibles cellulaires prometteuses pour contrer l'obésité. Cependant, la rareté des BA chez l’ adulte est une limitation majeure pour une thérapie de l'obésité basée sur les BA. L'idée d'augmenter la masse de BA par transplantation des progéniteurs BA (BAP) chez les patients obèses a récemment émergée. La validation de principe a été validée dans des modèles murins car il a été rapporté que des implants de BA murins ou de BA humains, développés à partir de réseaux capillaires, pouvaient restaurer la normoglycémie chez des souris diabétiques et réduire l'obésité chez des souris Ob / Ob.
L'absence d'un modèle cellulaire humain pertinent conçu pour mimer un tissu adipeux in vitro est une deuxième limitation majeure pour la découverte préclinique de médicaments efficaces et sûrs.

Les cellules souches pluripotentes induites par l'homme (hiPSC) apparaissent comme une source abondante de types cellulaires multiples d'intérêt thérapeutiques pour le criblage de médicaments et pour la transplantation autologue. Nous proposons l'utilisation de hiPSC-BA dans le domaine de l'obésité.
Notre but est de générer des microenvironnements 3D hébergeant des sphères constituées de BAs (alors appelées adipospheres). De plus, nous souhaitons enrichir les adipospheres avec des cellules endotheliales afin de les vasculariser ce qui augmentera leur prise de greffe pour les investigations fonctionnelles in vivo. Enfin, nous génererons un microenvironnement 3D avec un réseau microfluidique permettant leur perfusion et donc la distribution de toutes les molécules de signalisation (batokines, cytokines, facteurs de croissance, ...), d'oxygénation et de nutriments. Ces adipospheres vascularisées seront utilisées à la fois pour une meilleure prédiction in vitro de l'efficacité des médicaments candidats et pour la thérapie cellulaire de l'obésité.

Le consortium est composé de trois partenaires ayant des expertises complémentaires et internationalement reconnues dans i)le domaine des progéniteurs adipeux dérivés de cellules souches y compris les hiPSC, ii) la biologie des BA incluant leur utilisation en thérapie cellulaire, et dans la structure fonctionnelle du tissu adipeux, iii ) les technologies avancées de microfabrication pour générer des modèles 3D avec des microenvironnements entièrement contrôlés.

Notre projet visant à fournir des modèles 3D fonctionnels et pertinents pour tester l'efficacité et la sécurité des médicaments in vitro et pour améliorer le potentiel thérapeutique des BA après une greffe est nouveau dans le domaine des maladies métaboliques. Les répercussions sociales et économiques de notre projet peuvent être très grandes. Les taux d'échec du médicament candidat représentent un coût élevé pour l'industrie pharmaceutique et de nouvelles méthodes de criblage de médicaments sont nécessaires. Nous prévoyons que le modèle que nous allons caractériser dans ce projet sera intégré dans le cribage à haut débit pour la découverte de médicaments.
Les scientifiques du consortium sont détenteurs de nombreux brevets et co-fondateurs dans des start-ups, montrant leur intérêt à valoriser leur recherche fondamentale aux niveaux clinique et industriel.

Coordinateur du projet

Monsieur Christian DANI (iBV)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

IBV iBV
LAAS Laboratoire d'analyse et d'architecture des systèmes
STROMALab CELLULES STROMALES, HOMEOSTASIE, PLASTICITE ET REPARATION TISSULAIRE

Aide de l'ANR 529 395 euros
Début et durée du projet scientifique : - 36 Mois

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