CE18 - Innovation biomédicale

Evaluation de l'anticorps monoclonal anti-CD115 ELB041 en prévention de la fibrose pulmonaire – MACROFIBRO

Résumé de soumission

La fibrose pulmonaire est une maladie grave qui apparaît après une infection virale, en réponse à des toxines environnementales, dans des maladies chroniques inflammatoires, ou sans cause identifiée (fibrose pulmonaire idiopathique). Elle est aussi une complication de plusieurs approches thérapeutiques en oncologie, comme le traitement par la bléomycine qui conduit au décès de 1-2% des patients. L’irradiation thoracique pour traiter le cancer du poumon et du sein, ou le lymphome mediastinal, a été associée à un risque de fibrose pulmonaire. La combinaison d’inhibiteurs de points de contrôle immunitaire avec la radiothérapie, qui devrait devenir le standard de soin dans certaines indications, pourrait augmenter le nombre de patients présentant une fibrose. Aucun traitement actuel n’est réellement efficace pour enrayer la progression de la fibrose.
L’irradiation est connue pour induire l’infiltration de monocytes/macrophages dans les tumeurs, limitant l’efficacité de la radiothérapie. La fibrose se produit suite à la transition de macrophages de type M1 en macrophages M2 pro-fibrotiques. Le CSF-1 (Colony-stimulating factor-1) est une cytokine essentielle induisant la différenciation de macrophages polarisés vers le type M2. Etant donné le rôle des macrophages M2 dans le développement de la fibrose, la modulation de leur polarisation pourrait prévenir la maladie.
CD115 (ou CSF-1R) est l’unique récepteur de surface cellulaire du CSF-1, exprimé par toutes les populations de cellules myéloides. La voie de signalisation du CD115 est requise pour la différenciation et la polarisation des macrophages de type M2. ELB041 est un anticorps monoclonal (mAb) développé par ElsaLys Biotech. Il inhibe la différenciation des macrophages de type M2, sans dépléter les populations cellulaires myéloides et sans augmenter la concentration de CSF-1 circulant. Il inhibe aussi la production de CCL2, une chimiokine essentielle impliquée dans la progression de la fibrose. Sur la base de son mode d’action unique, ELB041 pourrait montrer un meilleur rapport efficacité/sécurité que les mAbs anti-CD115 concurrents en développement.
Comme l’ELB041 ne croise pas avec le CD115 murin, une lignée de souris transgénique humanisée pour le CD115 a été générée sur un fond génétique C57BL/6. Ces souris humanisées seront utilisées pour étudier l’effet de l’ELB041 sur l’inhibition de la fibrose pulmonaire dans deux modèles précliniques adaptés : 1) fibrose induite par la bléomycine et 2) induite par l’irradiation.
La fibrose induite par la bléomycine est un modèle couramment utilisé pour explorer la pathogénèse de la maladie. La fibrose pulmonaire est induite dans des souris C57BL/6 par injections intratrachéales de bléomycine. Selon ce modèle, les macrophages jouent un rôle important sans le développement de la fibrose. Nous étendrons ensuite les observations au modèle de fibrose induite par l’irradiation. Dans ce modèle, les souris développent une fibrose pulmonaire marquée dès 16 semaines après l’irradiation. Ces modèles sont tout à fait adaptés pour étudier l’effet de l’ELB041 sur la fibrose pulmonaire et plus généralement sur le rôle des macrophages M2 dans ce processus. Dans les deux modèles, l’inhibition de la polarisation M2 des macrophages devrait réduire le développement de la fibrose.
Afin de réaliser ces modèles de fibrose en utilisant les biomarqueurs les plus adaptés pour mesurer l’activité de l’ELB041 ainsi que la dose optimale de l’anticorps, des expériences préliminaires sont prévues. In vitro, nous examinerons si l’ELB041 régule des biomarqueurs connus de la fibrose, comme le TGF?. Dans les souris humanisées pour le CD115, un « modèle mécanistique » sera réalisé pour 1) mettre en évidence les biomarqueurs de réponse au CSF-1, 2) analyser l’effet de l’ELB041 sur ces biomarqueurs et (3) déterminer la dose d’ELB041 efficace sur ces biomarqueurs. Ces résultats constitueront une base solide pour évaluer le potentiel de l’ELB041 dans les modèles de fibrose.

Coordinateur du projet

Monsieur Thierry MENGUY (ELSALYS BIOTECH)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

ELB ELSALYS BIOTECH
GR GUSTAVE ROUSSY - UNITE DE RADIOTHERAPIE MOLECULAIRE INSERM U1030

Aide de l'ANR 414 018 euros
Début et durée du projet scientifique : - 24 Mois

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