Les anticorps monoclonaux humains : une Nouvelle approche thérapeutique contre l’infection par le virus BK et les maladies associées – HuMABK

L'infection par le virus BK (BKV) et les maladies associées représentent un problème médical croissant chez les receveurs de greffe. On estime que jusqu'à 30% des 60 000 greffes de rein effectuées chaque année dans le monde sont potentiellement compromises par la néphropathie associée au BKV. De plus, la réplication prolongée de BKV augmente le risque de carcinome urothélial chez les receveurs de greffe de rein. L'infection par le BKV provoque également une cystite hémorragique symptomatique chez environ 5% des 50 000 greffes de cellules souches hématopoïétiques réalisées chaque année dans le monde, et chez 5% des patients cancéreux traités par cyclophosphamide à forte dose. Aucun traitement antiviral spécifique au BKV n'est disponible, il est donc urgent de développer de nouvelles stratégies préventives et thérapeutiques anti-BKV.

Récemment, nous avons réalisé une étude longitudinale prospective portant sur 168 receveurs de greffe de rein, suivis prospectivement sur 24 mois et 69 donneurs. Nous avons démontré pour la première fois que les receveurs de rein présentant une forte réponse immunitaire humorale neutralisant le BKV, sont protégés contre l'infection par le BKV et les maladies associées (Solis et al., JASN 2018). Nous avons par ailleurs montré que les immunoglobulines intraveineuses (IgIV) sont une source d'anticorps neutralisant le BKV, notamment contre le génotype I. Dans une étude pilote, nous avons démontré que l'administration d'IgIV augmentait les titres d'anticorps neutralisants et protégeait les receveurs de greffe de rein contre le BKV génotype I mais pas contre les autres génotypes II et IV, probablement en raison des faibles titres d'anticorps contre ces derniers génotypes présents dans les IgIV.
Ainsi, nos données démontrent que l'administration passive des anticorps neutralisants serait une nouvelle stratégie préventive ou thérapeutique efficace contre l'infection par le BKV, à condition que ces anticorps soient capables de neutraliser tous les génotypes du BKV.
Le but de ce projet est de combiner l'expertise sur l'infection BKV et la réponse humorale anti-BKV (partenaire 1) avec celle sur l'isolement et la caractérisation des anticorps monoclonaux humains (HuMAb) (partenaire 2) afin de développer des HuMAbs neutralisants puissants contre les différents génotypes du BKV. Grâce à notre étude précédente, nous avons constitué une biobanque de souches de BKV dérivées de patients. Nous avons également identifié 20 individus avec des titres sériques élevés d'anticorps neutralisants anti-BKV dirigés contre tous les génotypes de BKV. Sur les prélèvements sanguins de ces donneurs, nous effectuerons un tri spécifique des lymphocytes B mémoire et une PCR monocellulaire en utilisant une approche méthodologique récente qui s'est avérée extrêmement efficace pour isoler les HuMAbs contre d'autres virus. Les HuMAbs générés seront caractérisés en termes d’épitope, de structure, d’affinité, de neutralisation et de réactivité croisée contre notre panel de virus. Les anticorps candidats seront sélectionnés et brevetés. Nous sommes convaincus que ces anticorps représenteront une stratégie thérapeutique avec des propriétés thérapeutiques idéales combinant un ciblage de haute affinité du virus, une activité de neutralisation biologique et une large reconnaissance de variants de BKV cliniquement pertinents. Par ailleurs, cette approche fournira des outils très précieux pour la conception de nouveaux immunogènes BKV pour un développement ultérieur du vaccin.

Dans l'ensemble, nos données provenant d'une interaction étroite entre deux disciplines: la virologie et la néphrologie clinique ont conduit à l'émergence d’une nouvelle stratégie anti-BKV : les HuMAb neutralisant les différents génotypes du BKV. L'objectif principal de ce projet translationnel est de développer ces anticorps et apporter au patient une solution jusque-là inexistante pour prévenir et guérir l’infection par le BKV.