Récepteurs kainate ectopiques dans l'épilepsie du lobe temporal: nouvelle cible thérapeutique – TARGET-KAREP

L’épilepsie du lobe temporal (ELT), l'une des formes les plus courantes de l'épilepsie chez l’adulte, est souvent pharmaco-résistante. Nous avons récemment démontré sur un modèle murin que les récepteurs synaptiques de type kainate (KAR) exprimés de manière aberrante dans les cellules du gyrus denté jouent un rôle majeur dans les crises chroniques dans l'hippocampe et constituent donc une cible antiépileptique prometteuse. Notre projet est maintenant d'étendre notre étude pré-clinique au tissu épileptique humain et de proposer une nouvelle stratégie thérapeutique pour réduire les crises épileptiques chez les patients pharmaco-résistants. Nous proposons d'étudier le rôle des KAR dans les crises épileptiques chez l’homme sur des tranches d’hippocampe réséqués chirurgicalement chez des patients épileptiques pharmaco-résistants. Le but principal du projet est ensuite de concevoir et de valider deux stratégies parallèles pour empêcher l’expression ou la stabilisation des KAR synaptiques aberrants. La première stratégie consistera à utiliser des vecteurs viraux afin d’inhiber l’expression des KARs de façon ciblée dans les cellules granulaires du gyrus denté. La deuxième stratégie consistera à déstabiliser le recrutement des KARs au niveau des synapses aberrantes, récurrentes moussues-cellules granulaires, en agissant sur les mécanismes moléculaires de recrutement et de stabilisation des KAR au niveau synaptique. Les outils de thérapie génique et les agents pharmacologiques seront d'abord testés dans des systèmes cellulaires et dans des modèles animaux d’ELT, puis entièrement validés dans des tranches d'hippocampes de patients épileptiques. Notre objectif à long terme est de proposer des stratégies innovantes de thérapie ciblant les KAR pour permettre de traiter des patients épileptiques pharmaco-résistants.