Physiopathologie de la narcolepsie de type 1 – NARCO-T1

La narcolepsie de type 1 (NT1) est une maladie orpheline très handicapante qui se caractérise par une hypersomnolence diurne et des cataplexies, souvent associées à des hallucinations hypnagogiques, des paralysies du sommeil et un sommeil de nuit perturbé. La NT1 est une maladie chronique, majoritairement sporadique (i.e. non familiale), avec un pic moyen d’âge d’apparition de la maladie de 16 ans.
Nous avons montré en 2000 que la NT1 est due à la mort spécifique des neurones à hypocrétine (orexine) présents dans l’hypothalamus. Bien que la raison pour laquelle les neurones à hypocrétine meurent soit toujours inconnue, il est clair que des facteurs génétiques et environnementaux jouent un rôle important. Un nombre croissant de données est en faveur de l’hypothèse selon laquelle la NT1 serait une maladie auto-immune. Un facteur génétique de susceptibilité majeur est connu depuis plusieurs décennies: plus de 95% des patients NT1 sont porteurs du gène d’histocompatibilité DQB1*06:02. Les études épidémiologiques soulignent une forte association entre NT1 et la vaccination de 2009 contre le virus H1N1 de la grippe.
Les mécanismes sous-jacents de cette association sont obscurs. Ils pourraient impliqués soit une réponse immunitaire spécifique du virus grippal H1N1 de type mimétisme moléculaire, soit une stimulation aspécifique de large spectre du système immunitaire avec pour conséquence l’augmentation de la perméabilité de la barrière hématoencéphalique, permettant ainsi à des processus autoimmuns d’accéder aux neurones à hypocrétine, de les tuer et d’induire ainsi la maladie. Récemment nous avons obtenus des données en faveur de l’hypothèse autoimmune à l’origine de la NT1. Nous avons généré un modèle murin de NT1 autoimmun. Nous avons induit, chez ses souris, une neuroinflammation ciblée qui a été capable de tuer spécifiquement les neurones à hypocrétine et de provoquer les symptômes de NT1, à savoir une fragmentation des états de vigilance et des cataplexies. Nous avons aussi identifié une signature immunitaire pour NT1, une altération de la signalisation P2RY11 chez certains patients, et révélé la libération de plusieurs cytokines et facteurs de croissances dans le sérum des patients atteints de NT1.
Aujourd’hui, notre objectif est d’utiliser des approches complémentaires pour tester des hypothèses réalistes concernant les mécanismes immuns qui pourraient être responsables de NT1. Notre projet est basé sur une approche translationnelle, utilisant des modèles animaux et des études chez les patients. Les études cliniques et pré-cliniques proposées ont pour objectif d’identifier les mécanismes auto-immuns capables de détruire les neurones à hypocrétine et d’étudier comment les facteurs environnementaux comme les infections ou vaccinations sont en mesure de déclencher une réaction auto-immune contre le système nerveux central. Nos approches incluent l’étude extensive de cas de NT1 récemment diagnostiqués, induits ou pas par la vaccination contre le virus grippal H1N1, et l’utilisation de notre modèle murin original permettant de tester les différentes voies immunologiques conduisant à la pathologie.
La position des 3 partenaires académiques dans le domaine de la recherche sur le sommeil, les pathologies du sommeil et la neuroimmunologie, leur réelle synergie et l’accès à la biobanque du centre de référence français sur la narcolepsie et les hypersomnies à Montpellier sont des atouts majeurs pour le succès du projet. Elle contribuera fortement à la valorisation scientifique des résultats. De nouvelles stratégies de traitements pourraient émerger grâce à l’identification des altérations immunitaires impliquées, en particulier pour les cas d’évolution récente, quand les mécanismes induisant la mort des neurones à hypocrétine ne sont pas encore trop avancés et peuvent encore être bloqués. Nos résultats favoriseront plus généralement le développement de traitement pour ce type de pathologies, possiblement exploitables en santé publique.