Nouveaux traitement issus de l'extinction du lupus en dialyse – ELuDial

Le lupus systémique est une maladie auto-immune rare mais grave. Il est compliqué d’insuffisance rénale terminale dans un quart des cas. Il n’y a pas eu d’innovation thérapeutique depuis plusieurs décennies malgré d’importants efforts de recherche des scientifiques, des médecins et de l’industrie pharmaceutique à travers le Monde. Cette statistique démontre un réel besoin d’amélioration thérapeutique.
Nous proposons le projet ELUDIAL qui vise à exploiter le constat paradoxal que le lupus systémique s’éteint progressivement chez la plupart des patients dialysés : nous voulons caractériser les mécanismes de l’extinction du lupus chez les patients dialysés afin d’identifier des nouveaux traitements du lupus fondés sur la reproduction de ces mécanismes chez des patients lupiques sans insuffisance rénale.
Nous proposons de tester des hypothèses issues d’observations cliniques - hormonales et immunologiques-, et de conduire une investigation sans a priori pour augmenter les chances de résultats.
En pratique, nous envisageons d’étudier une cohorte de patients atteints de lupus et dialysés inclus dans le registre REIN qui collige prospectivement les caractéristiques de l’ensemble des patients ayant recours à un traitement de suppléance de l’insuffisance rénale terminale en France. Cette cohorte permettra de décrire cliniquement l’extinction du lupus des patients hémodialysés ainsi que les facteurs cliniques associés à son extinction. A partir d’un sous-groupe de ces patients, incluant des patients hémodialysés au lupus encore actif et des patients hémodialysés au lupus éteint, nous identifierons les dysrégulations biologiques associées à l’extinction clinique du lupus. Ces investigations sont fondées sur l’expérience et les découvertes antérieures des partenaires de notre consortium. Pour l’hypothèse hormonale, nous doserons, FSH, LH, la prolactine, l’œstradiol, la progestérone, l’hormone anti-mullérienne, la testostérone and les prostaglandines; pour évaluer le rôle des toxines urémiques et/ou leur influence sur les phénotypes immunitaires nous mesurerons les toxines urémiques, l’activité IDO et la capacité du sérum à activer AhR ; pour caractériser les modifications immunitaires, nous étudierons les cellules dendritiques et leur activation, nous mesurerons la phosphorylation différentielle de SHP1 dans les différentes populations leucocytaires du sang (monocytes, neutrophiles), ainsi que l’activation des polynucléaires basophiles. La démarche de criblage sans a priori sera basée sur l’étude du transcriptome différentiel entre hémodialysés au lupus éteint et hémodialysés au lupus encore actif. L ‘analyse de l’ensemble permettra d’identifier des mécanismes biologiques associés à l’extinction du lupus et de proposer leur reproduction à des fins thérapeutiques : nous testerons les mécanismes candidats sélectionnés par des expériences ex vivo sur les leucocytes isolés de patients présentant un lupus actif et sans insuffisance rénale. Ces expériences testeront par cytométrie en flux l’effet de la manipulation des mécanismes candidats sur l’extinction de la signature d’activité lupique de ces cellules : activation des basophiles, dichotomie SHP1, activation des DC, signature cytokinique, telles que précédemment identifiées au cours du lupus actif.  Les manipulations des mécanismes candidats sélectionnés pour leur capacité à modifier la signature du lupus ex vivo seront ensuite testés in vivo dans nos modèles murins de lupus et de néphropathie lupique sévères, dans le but d’identifier des traitements innovants du lupus à une phase préclinique.
Le projet ELUDIAL explorera donc un champ jusqu’alors non exploité pour le développement de nouveaux traitements du lupus voire d’autres maladies dysimmunitaires. Nous croyons que son originalité et le haut niveau d’expertise de son consortium lui confèrent une probabilité élevée de succès.