Comment le peptidoglycane du microbiote intestinal affecte t-il l'homéostasie de l'hôte – Peptimet

Le microbiote intestinal est composé de bactéries dont la nature dépend de l'environnement intestinal et de la préférence alimentaire de l’hôte. En retour, le microbiote manipule l’hôte en produisant des nutriments et en excrétant des métabolites qui modulent sa physiologie. S’il est établi que le microbiote régule le métabolisme basal ou éduque le système immunitaire de l’hôte, des résultats récents témoignent de son influence sur le système nerveux. Anxiété, dépression, autisme,... le microbiote module nos comportements, régule nos émotions et intervient dans certaines pathologies du système nerveux. Si quelques-uns des mécanismes de la communication hôte-microbiote ont été élucidés, le champ d’investigation demeure vaste. Grâce à la puissance de sa génétique et la relative simplicité de son microbiote, la drosophile représente une alternative prometteuse aux modèles mammifères. Nos résultats montrent qu’un constituant bactérien appelé peptidoglycane (PGN) est un médiateur clé de ce dialogue. La détection du PGN issue du microbiote par les récepteurs de l’hôte active la voie de signalisation NF-?B, dans les entérocytes. L’activation de cette voie, homologue à celle du TNF-? chez les mammifères, déclenche la synthèse de molécules antibactériennes qui contrôlent la prolifération des bactéries du microbiote. Dans certaines circonstances, ce même PGN peut traverser l’épithélium intestinal et atteindre le sang circulant dans lequel baigne les organes et les tissus. Si la présence sporadique de PGN dans l’hémolymphe a des effets bénéfiques tel que la production d’effecteurs immunitaires, une exposition plus prolongée est délétère. En effet, une infection bactérienne intestinale chronique déclenche l’apparition d’un syndrome de cachexie qui se manifeste par une atrophie des organes réserves d’énergies du corps (muscles, ovaires, corps gras…). Ces effets sont uniquement dus à une sur-activation de la voie NF-?B car ils disparaissent lorsque l’un des membres de la voie est inactivé. Nos données récentes démontrent la détection du PGN issu du microbiote par les cellules gliales qui forment la barrière hématoencéphalique (BHE) est l’élément qui déclenche la cachexie. En effet, la digestion du PGN dans ces cellules par des enzymes empêche l’apparition de ces phénotypes. Par ailleurs, l'activation de la voie NF-?B dans la BHE de mouches axéniques suffit à déclencher la cachexie. Ces données démontrent l’existence d’un dialogue médié par le PGN entre le microbiote, la BHE et les organes périphériques. Si ces données démontrent que le PGN est un régulateur majeur de la communication Intestin-Cerveau, nous sommes loin de comprendre comment une altération de ce dialogue affecte la physiologie de l’hôte et provoque la cachexie. Nous proposons ici d'aborder cette question en combinant l'expertise et le savoir-faire d'un drosophiliste, spécialiste des interactions hôtes bactéries et d’un microbiologiste expert des effets du peptidoglycane sur la physiologie des mammifères. En utilisant du PGN marqué par différentes méthodes, nous suivront la trajectoire du PGN depuis la lumière intestinale jusqu’au reste du corps. En profitant des outils génétiques disponibles chez la drosophile, nous disséquerons les mécanismes moléculaires par lesquels la perception du PGN par la BHE contrôle le métabolisme de certains organes et comment une dérégulation de ce processus cause l’apparition d’une atrophie des tissues de l’hôte. Nous sommes confiants, qu’avec la conservation évolutive de la plupart des mécanismes immuno-métaboliques, les résultats générés par ce projet auront un réel impact sur notre compréhension du dialogue moléculaire entre l'hôte et son microbiote dans des organismes d'autres que la Drosophile, et en particulier chez l’homme. Il est ainsi intéressant de noter que le PGN a été détecté dans le cerveau de souris et que la voie du TNF-? est impliquée dans l’apparition du syndrome de cachexie chez l’homme.