Présentation par le CMH I des cellules résidentes du système nerveux central au cours d’une infection cérébrale chronique – MICCHROB

Le statut immunologique unique du cerveau permet à des mécanismes innés et adaptatifs de détecter et contrôler des infections neurotropes. Il est établi que les molécules du Complexe Majeur d'Histocompatibilité de classe I (CMH I) jouent un rôle clé dans la régulation de la plasticité synaptique. Il existe également des preuves que la présentation d’antigène par les molécules du CMH I de neurones infectés par des virus, conduit à des interactions spécifiques avec les lymphocytes T (LT) CD8. Pourtant, les mécanismes de présentation antigénique par les neurones ne sont pas connus et les conséquences fonctionnelles de cette présentation sur l'activité neuronale et le comportement de l'hôte restent inexplorées. De manière plus générale, l’influence de la présentation par le CMH I des cellules résidentes du Système Nerveux Central (SNC) sur la formation de LT CD8 mémoire dans le cerveau reste méconnue.

Le projet MICCHROB vise à répondre à ces questions dans le contexte de l'infection par le parasite Toxoplasma gondii (T. gondii). Chez les hôtes intermédiaires, T. gondii coexiste sous forme de tachyzoïtes permettant la dissémination dans l'organisme, et de bradyzoïtes persistant à l’intérieur de kystes retrouvés dans les muscles et le SNC. Dans le SNC, T. gondii peut interagir avec diverses cellules mais les neurones sont les seules cellules qui hébergent des kystes. En fonction de l'état immunitaire de l'hôte, l'infection par T. gondii peut entraîner une altération du comportement et/ou une pathologie neuroinflammatoire mortelle (encéphalite toxoplasmique). Chez les rongeurs, l’altération du comportement comprend une inhibition de l'aversion vis-à-vis de l'urine de félins. Chez l’homme, l’infection est associée à de nombreux troubles neuropsychiatriques bien qu’à ce jour, la relation de cause à effet n'ait pas été prouvée. A la fois chez la souris et l’homme, un dysfonctionnement des LT peut entraîner le développement de l’encéphalite, caractérisée par un mauvais contrôle du parasite, une infiltration immunitaire et des lésions tissulaires. Les LT CD8 et le CMH I (en particulier l'allèle H2-Ld chez la souris) sont des déterminants essentiels de la résistance à l’encéphalite. Cependant, on ignore toujours is la présentation par le CMH I dans le cerveau est à l’origine de modifications comportementales et comment elle influe sur la pathogénèse de la toxoplasmose cérébrale.

Dans ce contexte, l'objectif de notre projet est d’élucider, suite à l’infection par T. gondii, les conséquences fonctionnelles de la présentation CMH I par les cellules résidentes du SNC sur le contrôle du parasite, la génération de LT CD8 mémoire du cerveau et le comportement. Nous étudierons également les mécanismes moléculaires de la présentation de T. gondii par le CMH I des neurones. Pour ce faire, nous utiliserons des modèles originaux de souris permettant l’élimination sélective (dans diverses cellules du SNC) de l'allèle du CMH I associé à la résistance à l’encéphalite, des tests comportementaux évaluant les fonctions de peur innée, d’apprentissage et de mémoire, ainsi que des mesures de présentation d'antigènes avec des cultures primaires de neurones.

Ce projet sera mis en œuvre par un consortium interdisciplinaire réunissant des équipes nationales et internationales spécialisées dans les domaines de la parasitologie, de la neuroscience comportementale, de la biologie cellulaire et de l'immunologie.

Nos résultats pourraient apporter un éclairage nouveau sur les mécanismes par lesquels les LT CD8 contrôlent un parasite neurotrope, via la présentation d'antigènes par les neurones. Ils permettront de comprendre comment la présentation par le CMH I dans le cerveau influence la formation de la mémoire CD8 et le comportement des souris. Au-delà de l’intérêt fondamental de ce projet, nos données pourraient servir d'un point de vue prophylactique ou thérapeutique, car il n'existe actuellement aucun médicament efficace sur les kystes.