Impact du microbiote pulmonaire sur le remodelage vasculaire et l’hypertension artérielle pulmonaire: potentiel comme cible biothérapeutique innovante – LUMI

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie rare incurable et mortelle du vaisseau pulmonaire. Elle est définie par une élévation de la pression artérielle pulmonaire, due à un remodelage obstructif des petites artères pulmonaires, conduisant à l’insuffisance cardiaque droite. Les traitements existants ciblent la vasoconstriction, ne sont pas curatifs et un besoin irrésolu d’une stratégie anti-remodelage subsiste. La seule issue reste la transplantation pulmonaire, avec une survie de 50% à 5 ans. Un nouvel acteur lié aux maladies respiratoires, le microbiote pulmonaire, n’est pas encore pris en compte dans l’HTAP. Asthme, BPCO, fibrose idopathique, mucoviscidose sont liés à un pathobiome pulmonaire, avec une baisse de diversité favorisant la progression de la maladie, les exacerbations aiguës et la mortalité, ouvrant ainsi la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques.

LUMI a pour but d’explorer le microbiote pulmonaire comme nouvel acteur impactant directement le remodelage vasculaire et la progression de l’HTAP, via les métabolites qu’il produit. Les objectifs spécifiques sont : a/déterminer l’impact physiologique du microbiote sur l’architecture de l’arbre vasculaire pulmonaire b/caractériser de façon translationnelle le microbiote pulmonaire dans l’HTAP expérimentale et humaine et c/évaluer les conséquences physiopathologiques et thérapeutiques de ce microbiote et ses métabolites sur le remodelage vasculaire dans un modèle pré-clinique d’HTAP. L'un des défis sera de démontrer le lien entre les espèces bactériennes pulmonaires, leurs métabolites et le remodelage vasculaire pulmonaire. L'autre défi est comment assurer la translation de l'observation initiale de la composition du microbiote pulmonaire chez les patients aux modèles pré-cliniques d’HTAP.

Ainsi LUMI a émergé comme un consortium pluridisciplinaire qui réunit 3 partenaires d’expertises complémentaires P1 (INSERM UMR_S 999, Université Paris Sud), P2 (MICALIS-INRA), et P3 (INSERM UMR_S 1078, UBO), respectivement dans les champs de la Biologie/Médecine (Physiopathologie de l’HTAP et Innovation thérapeutique), Métagénomique fonctionnelle (METAFUN), et Ecosystème du Poumon (Métagénétique 16S/Metatranscriptomique et pipeline bioinformatique MUCOBIOME). LUMI a conçu une stratégie de recherche axée directement sur ces métabolites par une approche à la fois ciblée et globale visant à relever ces défis, grâce à la possibilité unique de travailler sur des tissus pulmonaires explantés de patients HTAP en relation avec le Centre National de Reference hébergé par P1. Nous pensons que quels que soient les mécanismes conduisant à une altération de la composition du microbiote pulmonaire - rupture de l'homéostasie pulmonaire, translocation bactérienne depuis l'intestin selon l’axe intestin-poumon, ou migration des bactéries de l'oropharynx – des modifications de la structure et de la diversité du microbiote pulmonaire, de la composition et la fonction de ce microbiote, impacteront directement le remodelage vasculaire pulmonaire, au travers des métabolites microbiens produits dans le microenvironnement. Nos résultats préliminaires indiquent le rôle de certains métabolites ciblés, comme modulateurs négatifs ou positifs de la prolifération des cellules vasculaires pulmonaires.

Les résultats attendus de LUMI sont: a) contribuer à de nouvelles connaissances sur le rôle du microbiote dans les maladies respiratoires, b) ouvrir et alimenter un nouveau champ de connaissances sur le développement vasculaire pulmonaire, le remodelage vasculaire et la physiopathologie de l’HTAP c) changer notre vision de la physiopathologie et de la prise en charge des patients. LUMI apportera une première connaissance de la diversité du pathobiome, et de la signature métabolique liée au microbiote pulmonaire de l’HTAP, comme socle pour identifier de nouvelles approches biothérapeutiques, avec une ouverture vers des biomarqueurs de l’HTAP au travers des métabolites circulants identifiés.