CE14 - Physiologie et physiopathologie

Cellules PW1+ dans la fibrose cardiaque – PACIFIC

Résumé de soumission

L'insuffisance cardiaque (IC) est une maladie affectant plus de 1 million de personnes en France et associée à un taux de mortalité élevé. Bien qu’il existe de nombreuses étiologies d’IC (coronaropathie, hypertension, vieillissement, etc.), celles-ci sont associées à un remodelage aberrant du tissu myocardique et au développement de la fibrose cardiaque. La principale caractéristique de la fibrose cardiaque est une accumulation excessive de matrice extracellulaire (ECM) qui augmente la raideur myocardique, conduit à un dysfonctionnement mécanique et électrique et à l’IC. Cependant, il n'existe actuellement aucune stratégie thérapeutique anti-fibrotique efficace qui pourrait compléter les thérapies actuelles pour l'IC.
Une meilleure compréhension des mécanismes contribuant à la fibrose cardiaque est cependant nécessaire. Les fibroblastes cardiaques activés sont essentiels pour la constitution de la matrice extra-cellulaire. Cependant, des études récentes ont établi que les fibroblastes cardiaques représentent une population cellulaire très hétérogène. La nature exacte des fibroblastes activés et par conséquent les sources de fibrose cardiaque restent mal comprises.

Dans ce projet de recherche, nous proposons d'évaluer le rôle dans la fibrose cardiaque d'une nouvelle population de cellules cardiaques résidant dans le myocarde, identifiée par l’expression de PW1 (un marqueur pan-tissulaire de cellules souches adultes) et que nous avons récemment décrit comme capable de participer à la fibrose cardiaque en réponse à une ischémie. Dans les cœurs normaux, PW1 est exprimé dans les cellules interstitielles du cœur et n'est pas exprimé dans les myocytes cardiaques. Les cellules cardiaques PW1+ ont été isolées et ont montré une capacité de formation de colonies et une plasticité de leur différentiation in vitro pour former des cellules de lignée mésenchymateuse, ainsi que des fibroblastes et des cellules musculaires lisses mais pas de cardiomyocytes. Dans les cœurs ischémiques, le nombre de cellules PW1+ augmente nettement et nous avons démontré qu'une proportion significative (~ 22%) de fibroblastes provenait de cellules exprimant PW1.

Sur la base de cette première étude et de résultats préliminaires supplémentaires, nous faisons l’hypothèse que les cellules PW1+ cardiaques contribuent à la fibrose cardiaque (i) en donnant directement naissance à des fibroblastes et (ii) en orchestrant un microenvironnement favorisant l’activation des fibroblastes résidents. Nous proposons donc de mieux élucider le rôle des cellules cardiaques PW1+ dans la fibrogenèse myocardique dans deux modèles différents de maladies cardiaques (ischémie cardiaque et surcharge de pression induite pharmacologiquement) chez des souris génétiquement modifiées. Nous utiliserons l'IRM cardiaque pour détecter et quantifier de manière non invasive les processus de fibrose interstitielle diffuse.
Le projet sera organisé en 4 tâches spécifiques avec les objectifs suivants: (1) étudier si l'ablation génétique des cellules cardiaques PW1+ limite la formation de fibrose et améliore la fonction cardiaque, (2) développer une stratégie anti-fibrotique innovante ciblant les intégrines alphaV exprimées à la surface des cellules PW1+ cardiaques (3) définir les voies moléculaires contrôlées par PW1 et régulant la fibrogénèse et (4) caractériser le microenvironnement des cellules PW1+ cardiaques et leurs interactions cellulaires avec les fibroblastes.

Le consortium comprend deux partenaires différents possédant des compétences et un savoir-faire complémentaires: le premier partenaire possède une expertise importante dans la physiopathologie et la pharmacologie de l’IC et la biologie des cellules souches avec des outils uniques pour l’étude des cellules PW1; le second partenaire possède une expertise en imagerie cardiaque par IRM avec des outils informatiques innovants pour quantifier la fibrose myocardique dense par opposition à la fibrose interstitielle.

Coordinateur du projet

Monsieur Jean-Sébastien Hulot (PARIS CENTRE DE RECHERCHE CARDIOVASCULAIRE)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

PARCC PARIS CENTRE DE RECHERCHE CARDIOVASCULAIRE
LIB Laboratoire d'Imagerie Biomédicale

Aide de l'ANR 461 998 euros
Début et durée du projet scientifique : octobre 2018 - 36 Mois

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