CE14 - Physiologie et physiopathologie

Rôle des bactéries mucinophiles et CARD9 dans la Néphropathie à IgA – MUCIGAN

Résumé de soumission

La néphropathie IgA (NIgA) est une des maladies rénales les plus répandues dans le monde et représente une cause majeure d'insuffisance rénale qui est associée à des infections microbiennes au niveau des sites muqueux. La pathogénèse implique des complexes immuns contenant des IgA1 dégalactosylées (Gd-IgA1), des autoanticorps et le récepteur soluble aux IgA (sCD89), qui forment des dépôts dans le mésangium. Le système IgA est très différent entre l’homme et la souris. Chez l'homme, deux types d'IgA sont présents. Ils diffèrent dans la région charnière : l’IgA1 est plus longue et fortement glycosylée par rapport à l’IgA2. Comme il n'y a pas d'homologue pour le CD89 humain et un seul type d'IgA chez la souris, nous avons développé un modèle de souris humanisé exprimant à la fois l'IgA1 humaine et le CD89: la souris transgénique alpha1KI-CD89Tg. Ces souris développent spontanément des dépôts d'IgA1 associés à la production de complexes IgA1-sCD89. De plus, les IgA sont réparties de manière différente entre le système immunitaire systémique et le système immunitaire des muqueuses en jouant un rôle clé dans la protection des muqueuses, notamment l'IgA sécrétoire (SIgA). Chez les souris axeniques, la production d'IgA est très faible et l’introduction d’un microbiote induit la production de SIgA muqueux chez ces animaux. Réciproquement, la sécrétion d'IgA limite l'expansion de certaines bactéries et régule la composition microbienne. En outre, une dysbiose microbienne intestinale a été trouvée chez les patients NIgA. Des données récentes de GWAS ont montré que les gènes de l'immunité intestinale, notamment les locus CARD9 et des défensines, sont liés à la NIgA. Nos données préliminaires montrent que le microbiote des patients NIgA est associé à des proportions accrues de genres bactériens tels que Alistipes et Ruminococcus (Firmicutes), Victivallis (Lentisphaerae), Akkermansia (Verrucomicrobia) et Bilophila (Deltaproteobacteria) par rapport aux patients atteints d'autres maladies rénales chroniques. La dysbiose microbienne fécale chez les patients atteints de NIgA est significativement différente de celle des patients souffrant d'autres pathologies rénales chroniques. De plus, les niveaux d'Akkermansia muciniphila sont significativement corrélés avec les taux IgA1 dégalactosylés circulants dans les fèces des patients NIgA. Ces résultats suggèrent un lien entre la dysbiose microbienne et la NIgA. Pour mieux comprendre le rôle du microbiote dans la NIgA, nous avons utilisé notre modèle humanisé de souris NIgA, les souris alpha1KICD89Tg. Le traitement des souris a1KICD89Tg avec un cocktail d’antibiotiques (ATB) a fait disparaitre la maladie en supprimant la protéinurie et en diminuant les dépôts mésangiaux d’IgA1, sans pour autant affecter les taux sériques d'IgA1, ce qui souligne le rôle important du microbiote au niveau des sites muqueux dans le développement de la maladie. L’introduction par gavage d’A. muciniphila après le traitement par ATB reconstitue le phenotype de la NIgA avec une augmentation des Gd-IgA1 dans le sérum et des complexes. Des résultats in vitro montre que A. muciniphila favorise une dégalactosylation des IgA1 induisant une retrotranscytose de Gd-IgA1. De plus les taux d’alpha défensine-6 sont diminués dans les selles des patients. Des résultats in vitro révèlent A. muciniphila est sensible à cette défensine ouvrant des voies thérapeutiques. De plus, des expériences supplémentaires ont montré que CARD9 est impliqué dans le voie d’activation du CD89. Pour explorer la relation entre A. muciniphila, Gd-IgA1 et CARD9 en utilisant le modèle de souris et des échantillons de patients, nos objectifs sont: 1. Caractériser le microbiote intestinal chez les patients et chez la souris alpha1KICD89Tg. 2. Définir le rôle des bactéries mucinophiles dans la pathogénicité de la NIgA. 3. Caractériser le rôle de CARD9 et du CD89 dans la dysbiose. 4. Développer des nouveaux traitements chez la souris alpha1KICD89Tg.

Coordination du projet

Renato MONTEIRO (Centre de recherche sur l'inflammation)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

MICALIS MICrobiologie de l'ALImentation au Service de la Santé Humaine
LBM Laboratoire des biomolécules
CRI Centre de recherche sur l'inflammation

Aide de l'ANR 587 336 euros
Début et durée du projet scientifique : septembre 2018 - 36 Mois

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