Réseau d’interaction du proteasome archéen: vers la démonstration d’un lien entre la fonction du protéasome et le contrôle qualité des ARNs – PROTE-IN

L'accumulation de ribosomes défectueux est induite par le stress et est associée au processus du vieillissement ainsi que à de nombreuses maladies. Comprendre comment les cellules se débarrassent des ribosomes défectueux représente ainsi un défi majeur en biologie fondamentale et en biomédecine. Le projet PROTE-IN aborde cette question centrale en utilisant un modèle procaryote archéen qui possède des systèmes de contrôle de la qualité des protéines et des ARNs de type eucaryote. Notre travail indique pour la première fois l'existence d'un système de ciblage adressant le protéasome au ribosome pour assurer la destruction de la machinerie traductionnelle dans des situations de blocage. De plus, nos observations suggèrent que, dans ce processus, le protéasome et la machinerie de dégradation de l'ARN agissent en synergie. Nous avons identifié une protéine adaptative se liant à l'ARN, appelée Z3, qui interagit avec le protéasome des Archaea hyperthermophiles. Nous proposons que Z3 agit comme un lien critique dans la coordination de l'activité de dégradation du protéasome avec les activités de dégradation de l'ARN de l'exosome et les activités de modification des ARNt du complexe KEOPS. Pour tester cette hypothèse, le premier objectif est de préciser le (s) rôle (s) physiologique (s) du facteur Z3 et de ses partenaires (Tâche 1). Nous souhaitons également identifier et caractériser les acteurs clés reliant le réseau d'interactions protéasome-ribosome-exosome (Tâche 2). Enfin, nous voulons déterminer l'organisation structurale et le mode d'action de l'édifice supramoléculaire de contrôle qualité des grands édifices protéine-ARN (Task3). Cette proposition est portée par une collaboration entre quatre équipes complémentaires ayant une expertise reconnue dans la dégradation des protéines et le traitement de l'ARN chez les Archaea ainsi que des compétences spécifiques dans la biologie structurale et la microbiologie des systèmes hyperthermophiles. La proposition s'appuie sur des données préliminaires solides et des expériences pilotes montrant qu'il n'y a pas de problèmes techniques majeurs pour les tâches proposées. Le programme de travail PROTE-IN combinera des outils avancés de génétique et d'interactomique ainsi que des méthodes intégrées de biologie structurale sur des complexes archéens reconstruits et natifs (SAXS-SANS / cristallographie aux rayons X et CryoEM). Le projet devrait établir un nouveau concept pour une meilleure compréhension de l'adaptation des organismes vivants aux environnements extrêmes et faire la lumière sur les mécanismes moléculaires qui permettent des désassembler des édifices ARN-protéines, un mécanisme fondamental encore mal compris dans tous les types de cellules.